02_Zolnierowicz.pdf

Hematologia

2010, tom 1, nr 3, 195–218

ISSN 2081–0768

PRACA POGLĄDOWA

Patogeneza przewlekłej białaczki szpikowej

— od genu do terapii celowanej

Pathogenesis of chronic myeloid leukemia

— from gene to targeted therapy

Joanna Żołnierowicz, Jerzy Kawiak, Grażyna Hoser

Zakład Cytologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

Streszczenie

Rozwój przewlekłej białaczki szpikowej (CML) jest związany z pojawieniem się wzajemnej

translokacji chromosomalnej (9;22)(q34;q11). W wyniku wymiany fragmentów chromoso-

mów 9 i 22 powstaje skrócony chromosom 22 — chromosom Philadelphia (Ph), który niesie

nowy gen, kodujący konstytutywnie aktywną fuzyjną kinazę BCR-ABL1. Związana z tym

zmieniona aktywność kinazy ABL1 prowadzi do zwiększonej proliferacji, oporności na apop-

tozę i zaburzonej adhezji komórek. Przełom w leczeniu CML nastąpił wraz z odkryciem

specyficznego inhibitora kinazy tyrozynowej, w tym ABL1 i BCR-ABL1 — imatynibu. Imati-

nib hamuje aktywność kinazową BCR-ABL1, przyłączając się do miejsca aktywnego kinazy

ABL1 w konformacji nieaktywnej i tym samym uniemożliwiając przyłączenie cząsteczki ATP,

co jest niezbędne, by enzym był aktywny. Jakkolwiek terapia CML z użyciem imatynibu jest

wysoce efektywna, pojawienie się u wielu pacjentów oporności na ten inhibitor prowadzi do

progresji choroby. W przypadku stwierdzenia oporności na imatynib pomoc w pokonaniu

oporności i uzyskaniu poprawy terapeutycznej mogą przynieść zwiększenie dawki imatynibu,

zmiana leczenia na inhibitory kinazy tyrozynowej II generacji lub allogeniczne przeszczepienie

macierzystych komórek krwiotwórczych.

Słowa kluczowe: przewlekła białaczka szpikowa, kinaza BCR-ABL1, terapia celowana,

imatynib, oporność na leczenie

Hematologia 2010; 1, 3: 195–218

Abstract

The occurrence of chronic myeloid leukemia (CML) is related to the appearance of reciprocal

chromosomal translocation (9;22)(q34;q11). As a result of translocation between chromosomes

9 and 22, shortened chromosome 22 — Philadelphia (Ph) chromosome arises, coding for

constitutively active protein tyrosine kinase, BCR-ABL1. The subsequent deregulation of the

ABL1 kinase activity in cells leads to enhanced proliferation, resistance to apoptosis and

altered adhesion. The discovery of imatinib, a relatively specific tyrosine kinase inhibitor,

including ABL1 and BCR-ABL1 kinases, was a breakthrough in CML treatment. Imatinib

functions by binding to the active site of ABL1 kinase in an inactive conformation, thus

blocking the ATP binding site crucial for enzyme activity. Although imatinib has revolutionized

Adres do korespondencji: Grażyna Hoser, Zakład Cytologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego,

ul. Marymoncka 99/103, 01–813 Warszawa, tel.: 22 569 38 30, faks: 22 569 37 12, e-mail: graho@cmkp.edu.pl

www.hematologia.viamedica.pl

195

Hematologia 2010, tom 1, nr 3

CML therapy, appearance of resistance to this inhibitor leads to CML progression. In case of

imatinib-resistance, several possible strategies exist for the management of the disease, which

include increasing the dose of imatinib, changing therapy to the 2 nd generation tyrosine kinase

inhibitors or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

Key words: chronic myeloid leukemia, BCR-ABL1 kinase, targeted therapy, imatinib,

drug resistance

Hematologia 2010; 1, 3: 195–218

wstaje w wyniku wymiany fragmentów długich ra-

mion między chromosomami 9 i 22 [3], prowadzą-

cej do skrócenia chromosomu 22 i wydłużenia chro-

mosomu 9 (ryc. 1). W latach 80. XX wieku dokładnie

poznano rejony chromosomów, w obrębie których

zachodzi translokacja [4, 5]. Stransfekowanie genem

dla powstającej w wyniku translokacji kinazy BCR-

-ABL1 komórek mysiego szpiku kostnego, podanie

ich ponownie zwierzętom i obserwacja rozwoju cho-

roby o przebiegu podobnym do CML stanowiły do-

wód, że gen fuzyjny dla kinazy BCR-ABL1 na chro-

mosomie Ph jest czynnikiem wywołującym CML,

a nie tylko jej markerem [6, 7].

Pierwszą formalną klasyfikację nowotworów

mieloidalnych opracował William Dameshek w 1951 ro-

ku [8]. Wprowadził on termin chorób mieloprolife-

racyjnych (MPD, myeloproliferative disorders ) i do

tej kategorii zaliczył między innymi CML, ze wzglę-

du na jej cechy kliniczne i histologiczne [9]. Aktu-

alną klasyfikację nowotworów układu krwiotwór-

czego i chłonnego opublikowała we wrześniu 2008

roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, World

Health Organization ) [10]. Podstawą tej klasyfika-

cji są informacje o cechach morfologicznych, cyto-

chemicznych, immunofenotypowych, genetycznych

i klinicznych. Przewlekłą białaczkę szpikową zali-

Wprowadzenie

Przewlekła białaczka szpikowa (CML, chronic

myeloid leukaemia ) to nowotwór mieloproliferacyj-

ny, którego istotą jest klonalny rozrost wielopoten-

cjalnej komórki macierzystej szpiku kostnego. Jest

to pierwsza choroba nowotworowa, której rozwój

powiązano ze specyficzną zmianą cytogenetyczną

— translokacją chromosomową, skutkującą powsta-

niem fuzyjnej onkogennej kinazy tyrozynowej.

Przewlekłą białaczkę szpikową opisał po raz

pierwszy w 1845 roku Huges Bennett, który przy-

puszczał, że obserwuje objawy infekcji. Pięć tygo-

dni później białaczkę tę opisał niezależnie Robert

Virchow. Obaj obserwowali bezbarwne komórki

z ziarnistymi, wielokształtnymi jądrami komórko-

wymi [1]. Dwa lata później Virchow zaproponował

termin „białaczka”, a w 1870 roku Neumann stwier-

dził, że obserwowane w rozwoju tej choroby komór-

ki pochodzą ze szpiku kostnego [1]. W 1960 roku

pracujący w Filadelfii badacze, Peter Nowell i Da-

vid Hungerford, zaobserwowali charakterystyczną

dla komórek CML zmianę chromosomową — skró-

coną pochodną chromosomu 22, nazwaną chromo-

somem Philadelphia (Ph) [2]. Trzynaście lat później

Janet Rowley stwierdziła, że chromosom Ph po-

Rycina 1. Translokacja (9;22)(q34;q11). Chromosom Philadelphia (skrócony chromosom 22) powstaje w wyniku prze-

niesienia fragmentu genu dla kinazy ABL1 z chromosomu 9 w miejsce pęknięcia chromosomu 22 w obrębie genu BCR

Figure 1. Translocation (9;22)(q34;q11). Philadelphia chromosome (shortened chromosome 22) arises as a result of

translocation of ABL1 gene on chromosome 9 to BCR gene on chromosome 22

196

www.hematologia.viamedica.pl

Joanna Żołnierowicz i wsp., Patogeneza CML — od genu do terapii celowanej

Rycina 2. Schemat budowy ludzkiego białka p145 ABL1 z zaznaczonymi domenami funkcyjnymi oraz miejscem

pęknięcia genu oznaczonym strzałką, prowadzącym do powstania onkogennej kinazy BCR-ABL1. Zmodyfikowano

według [14]

Figure 2. Schematic presentation of the protein domains located within human normal p145 ABL1 protein, the red

arrowheads indicate the position of the breakpoints leading to aberrant oncogenic BCR-ABL1 kinase. Modified

according to [14]

czono do kategorii nowotworów mieloproliferacyj-

nych (MPN, myeloproliferative neoplasms ) [10, 11].

dania pierwszego egzonu genu ABL1 powstają dwie

izoformy białka ABL1 (1a i 1b u ludzi oraz I i IV

u myszy), obie o masie molekularnej 145 kDa [15].

Obie izoformy różnią się jedynie niewielkim N-koń-

cowym fragmentem — miejscem mirystylacji, któ-

re jest obecne na N-końcu ludzkiej izoformy 1b oraz

mysiej IV (ryc. 2). Mirystylacja to nieodwracalna

modyfikacja białka, zachodząca w trakcie i po trans-

lacji, ułatwiająca jego połączenie z błoną komórkową

oraz innymi białkami [16]. Bierze także udział w re-

gulacji aktywności katalitycznej kinazy [17].

Za miejscem mirystylacji na aminowym końcu

kinazy znajdują się domeny SH1-3 ( Src-homology 1-3 ).

Domena SH1 jest domeną katalityczną (kinazową)

regulującą aktywność kinazową białka. Katalizuje

fosforylację reszt tyrozynowych w białkach będą-

cych substratami kinazy BCR-ABL1. W obrębie tej

domeny znajduje się miejsce autofosforylacji kina-

zy ABL1. Domeny SH2 i SH3 są związane z oddzia-

ływaniem kinazy z białkami substratowymi. Dome-

na SH2 rozpoznaje i wiąże się z ufosforylowanymi

sekwencjami zawierającymi tyrozynę, odgrywając

kluczową rolę w szlaku przekazywania sygnału.

Domena SH3 rozpoznaje i wiąże sekwencje białko-

we bogate w prolinę [18], a także reguluje aktyw-

ność kinazową domeny SH1 [13]. W centralnej częś-

ci kinazy znajdują się sekwencje bogate w prolinę

(PxxP), rozpoznawane i wiązane przez domeny SH3

innych białek. Aminowa część kinazy ABL1 jest

konserwowana ewolucyjnie w przeciwieństwie do

większości domen karboksylowej części białka [15].

Wśród domen C-końca znajdują się domeny

sekwencji lokalizacji jądrowej (NLS, nuclear locali-

zation sequences ) oraz sekwencja eksportu jądrowe-

go (NES, nuclear export signal ). Domeny te umożli-

wiają przemieszczanie się kinazy ABL1 między cy-

Patogeneza

Rozwój CML wiąże się z translokacją chromo-

somową w pojedynczej pluripotencjalnej komórce

macierzystej szpiku kostnego, prowadzącą do po-

wstania onkogennej fuzyjnej kinazy tyrozynowej

BCR-ABL1. Konstytutywnie aktywna kinaza nada-

je tej komórce przewagę proliferacyjną nad prawi-

dłowymi komórkami hematopoetycznymi, przyczy-

niając się do rozrostu nowotworu. Kinazy tyrozy-

nowe to białka, które przez domenę katalityczną,

zwaną miejscem wiążącym adenozynotrifosforan

(ATP, adenosine triphosphate ), przenoszą grupę fos-

foranową z cząsteczki ATP na tyrozynę w substra-

cie, powodując jego fosforylację [12].

Gen ABL1 i jego białkowy produkt

Gen ABL1 ( Abelson leukemia ) jest ludzkim

homologiem wirusowego onkogenu abl (v-abl) zna-

lezionego w mysim wirusie białaczki Abelsona

(A-MuLV, Abelson–Murine leukemia virus ), kodu-

jącym niereceptorową kinazę tyrozynową z rodzi-

ny Src [13]. Wirusowa forma genu ABL wywodzi się

z komórkowego ABL1 (c- ABL ). Przypuszcza się, że

na pewnym etapie ewolucji wirus mysiej białaczki

Abelsona włączył ludzki gen ABL1 [14]. Ludzki gen

kodujący kinazę ABL1 leży na dłuższym ramieniu

chromosomu 9 (9q34.1) i składa się z 12 egzonów

o długości 230 kb.

U ludzi (podobnie jak u myszy) występują dwa

rodzaje kinaz z grupy Abl — kinaza c-ABL (ABL1)

oraz kinaza ARG ( Abelson-related gene ), nazywana

także ABL2. W wyniku alternatywnego cięcia i skła-

197

www.hematologia.viamedica.pl

Hematologia 2010, tom 1, nr 3

toplazmą a jądrem komórkowym w odpowiedzi na

różnorodne sygnały komórkowe [19]. W obrębie

C-końca kinazy ABL1 znajduje się także domena

wiążąca DNA (DNA BD, DNA binding domain ),

która rozpoznaje specyficzne sekwencje DNA,

w szczególności w obrębie uszkodzonej struktury

DNA. Zdolność do wiązania kwasu dezoksyrybonu-

kleinowego przez kinazę ABL1 jest tracona podczas

mitozy, gdy kinazy cyklu komórkowego fosforylują

c-końcową sekwencję kinazy ABL1 [20, 21].

Kinazę ABL1 cechuje zdolność do wiązania fila-

mentów aktyny. Karboksylowa część białka zawiera

domeny wiążące F-aktynę ( F-actin BD ), a także do-

meny wiążące jej monomeryczną formę — G-akty-

nę ( G-actin BD ) [22]. Kinaza ABL1 prawdopodob-

nie modyfikuje bezpośrednio poprzez te domeny

strukturę cytoszkieletu aktynowego. Jednocześnie

związanie aktyny może ułatwiać kinazie ABL1 kon-

takt z innymi białkami wiążącymi się z cytoszkiele-

tem, które mogą wpływać na jego dynamikę zależ-

nie od fosforylacji ABL1 [15].

Kinaza ABL1 jest zlokalizowana w wielu prze-

działach subkomórkowych, głównie w cytoplazmie

i jądrze komórkowym, a także w mitochondriach

oraz retikulum endoplazmatycznym [23], cytoszkie-

lecie aktynowym [24] i w tratwach lipidowych błony

komórkowej [25]. Endogenna kinaza ABL1 w komór-

kach hematopoetycznych gromadzi się głównie

w cytoplazmie, natomiast nadekspresja egzogennej

kinazy powoduje kumulację białka głównie w jądrze

komórkowym [26].

Funkcje kinazy ABL1 w komórce są ściśle re-

gulowane przez różnorodne oddziaływania we-

wnątrzcząsteczkowe utrzymujące białko w konfor-

macji zamkniętej (nieaktywnej). Autoinhibicja za-

chodzi między innymi wskutek interakcji między

domeną SH3 a rejonem bogatym w prolinę w miej-

scu połączenia domen SH2 i katalitycznej (SH1)

oraz samą domeną katalityczną [27], między do-

meną SH3 a domeną SH1, a także oddziaływania

reszty mirystylowej z hydrofobową kieszenią w kar-

boksylowym końcu kinazy [17, 28]. Zidentyfikowa-

no także białka, takie jak Abi-1, Abi-2 ( Abl interactor

proteins 1 and 2 ) oraz PAG/Msp23, które, wiążąc się

z domeną SH3, aktywują jej funkcje inhibitorowe

[29–31]. Aktywność kinazy ABL1 również jest re-

gulowana przez fosforylację. Kluczowa w utrzyma-

niu konformacji otwartej (aktywnej) jest fosforylacja

Tyr245, leżącej między domenami SH2 i katalityczną,

oraz Tyr412 w pętli aktywacyjnej w domenie katali-

tycznej [32].

Znaczna część kinazy ABL1 zgromadzonej

w cytoplazmie jest związana przez domeny wiążą-

ce aktynę na karboksylowym końcu białka z fila-

mentami cytoszkieletu aktynowego [33]. Połącze-

nie to utrzymuje kinazę w konformacji nieaktyw-

nej [34]. Aktywność cytoplazmatyczna kinazy ABL1

jest przejściowo przywracana w następstwie związa-

nej z receptorami integrynowymi adhezji komórki do

podłoża [21]. Wtedy też następuje przemieszczenie

się ABL1 z jądra komórkowego do cytoplazmy

i lokalizacja kinazy w płytce przylegania [21]. Katali-

tyczna aktywność kinazy ABL1 wpływa lokalnie na

organizację cytoszkieletu aktynowego, powodując

między innymi powstawanie wypustek cytoplazma-

tycznych i migrację komórek [35]. Cytoplazmatycz-

na kinaza ABL1 jest także aktywowana w odpowiedzi

na czynniki wzrostu, takie jak płytkopochodny czyn-

nik wzrostu b (PDGF b, platelet-derived growth fac-

tor b) oraz naskórkowy czynnik wzrostu (EGF, epi-

dermal growth factor ) [36]. Obserwowany wzrost ak-

tywności kinazy ABL1 wiąże się ze zwiększoną

aktywnością kinazy Src [36, 37], która uczestniczy

w indukcji sygnału promitotycznego zainicjowanego

przez receptory dla czynników wzrostu [38]. Cytopla-

zmatyczny ABL1 może więc, obok wpływu na dyna-

mikę cytoszkieletu aktynowego, odgrywać także rolę

w promowaniu syntezy DNA podczas mitogenezy.

Aktywność jądrowej kinazy ABL1, w przeci-

wieństwie do białka zgromadzonego w cytoplazmie,

zmienia się zależnie od faz cyklu komórkowego

i jest zwiększona w fazie S [15]. W fazie G1 cyklu

komórkowego kinaza ABL1 jest związana z białkiem

Rb, będącym produktem genu supresorowego RB1 .

Pętla wiążąca ATP w domenie kinazowej ABL1 jest

wiązana przez kieszeń łańcuchów polipeptydowych

na karboksylowym końcu białka Rb, powodując

zahamowanie aktywności kinazowej ABL1 [39]. Po

przejściu punktu kontrolnego G1 białko Rb jest fos-

forylowane przez kompleksy cykliny D z CDK4/6,

co skutkuje utratą jego aktywności oraz uwolnie-

niem kinazy ABL1 i jej aktywacją. Aktywna kinaza

ABL1 może uczestniczyć w fosforylacji C-końcowej

domeny (CTD, C-terminal domain ) polimerazy II

RNA, stymulując transkrypcję genów fazy S [39].

Sugerowano, że przez interakcje z białkiem Rb ki-

naza ABL1 odgrywa rolę w progresji cyklu komór-

kowego [40].

Kinaza ABL1 krąży w komórce między cyto-

plazmą a jądrem komórkowym, dzięki sygnałom

z trzech domen sekwencji lokalizacji jądrowej (NLS,

nuclear localization sequences ) oraz domenie NES.

Utrzymanie wysokiego stężenia kinazy ABL1 w cy-

toplazmie jest związane z tworzeniem kompleksu

z białkiem 14-3-3. Białko to wiąże się do ufosforylo-

wanej tyrozyny w pozycji 735 (Tyr735) położonej mię-

dzy drugą a trzecią domeną NLS kinazy ABL1 [41].

W odpowiedzi na uszkodzenia DNA spowodowane

198

www.hematologia.viamedica.pl

Joanna Żołnierowicz i wsp., Patogeneza CML — od genu do terapii celowanej

przez czynniki genotoksyczne kinaza ABL1 — nie-

zależnie od tego, czy jest aktywna, czy nie — jest

transportowana z cytoplazmy do jądra komórkowe-

go [42]. Białko 14-3-3 jest fosforylowane przez ki-

nazę JNK (c-Jun, c-Jun N-terminal kinase ) [43], co

powoduje jego odłączenie się od kinazy ABL1

i przejściową translokację do jądra komórkowego

[44]. Kinaza JNK należy do kinaz aktywowanych

mitogenami (MAPK, mitogen-activated protein kina-

ses ), czyli substancjami aktywującymi podziały mi-

totyczne. Stanowi ona grupę kinaz MAP określaną

jako kinazy aktywowane stresem (SAPK, stress-ac-

tivated protein kinases). Kinaza JNK jest aktywowa-

na w odpowiedzi na cytokiny i czynniki środowisko-

we indukujące stres komórkowy [45]. Innym pro-

ponowanym mechanizmem uwalniania kinazy ABL1

z kompleksu z białkiem 14-3-3 jest jego pocięcie

przez kaspazy, pojawiające się wskutek działania

czynników indukujących apoptozę [44], podobnie

jak w przypadku uwalniania z kompleksu z białkiem

14-3-3 proapoptotycznych białek Bad [46] i Bax [47].

Kinaza ABL1, zlokalizowana w jądrze komórko-

wym, wskutek działania czynników genotoksycz-

nych, takich jak promieniowanie jonizujące, cispla-

tyna czy mitomcyna C, jest następnie przez nie ak-

tywowana [15]. W odpowiedzi na promieniowanie

jonizujące seryna w pozycji 465 (Ser465) w dome-

nie kinazowej ABL1 jest fosforylowana przez kina-

zę ATM ( ataxia-telangiectasia-mutated ). U chorych

na ataksję––teleangiektazję (AT, ataxia–telangiec-

tasia ) kinaza ATM jest kodowana przez zmutowa-

ny gen. Fosforylacja kinazy ATM przez katalityczną

podjednostkę kinazy DNA-PK ( DNA-dependend pro-

tein kinase ) może być bezpośrednia lub pośrednia

[39, 48]. Aktywny ABL1, przez zwiększenie trans-

krypcyjnej aktywności p53 i jego homologu p73,

uczestniczy w apoptozie indukowanej czynnikami

genotoksycznymi [49]. Białko Mdm2, wiążąc się

z p53, hamuje jego aktywność oraz prowadzi do jego

degradacji, kierując je na drogę ubikwitynacji [50,

51]. Kinaza ABL1, przez fosforylację tyrozyny 394

białka Mdm2, prowadzi do uwolnienia p53 z kom-

pleksu, co pozwala na jego działanie jako czynnika

transkrypcyjnego [52]. Promieniowanie jonizujące

indukuje także zależną od kinazy ABL1 fosforylację

białka Rad51, odgrywającego kluczową rolę w ho-

mologicznej naprawie podwójnych pęknięć nici

DNA, hamując tym samym jego funkcje naprawcze

[53]. Aktywowany przez czynniki genotoksyczne ją-

drowy ABL1 fosforyluje także p85 — podjednost-

kę kinazy fosfatydylo-3-inozytolu (PI3K, phospha-

tidylinositol 3-kinase ), przez co hamuje jej aktyw-

ność w odpowiedzi na uszkodzenie DNA, działając

proapoptotycznie [54]. Jednak w proapoptotycznej

odpowiedzi komórek na stres oksydacyjny uczest-

niczy cytoplazmatyczny ABL1. Wskutek działania

nadtlenku wodoru (H 2 O 2 ) następuje uwolnienie cy-

tochromu C z mitochondriów, w co jest zaangażo-

wana cytoplazmatyczna kinaza ABL1 [55].

Gen BCR i jego białkowy produkt

Ludzki gen BCR ( breakpoint cluster region )

znajduje się na dłuższym ramieniu chromosomu 22

(22q11.2) i składa się z 23 egzonów o długości

130 kb [56]. Występuje powszechnie we wszystkich

typach komórek. W ludzkich komórkach obserwo-

wano porównywalny poziom transkryptu tego genu

zarówno w liniach hematopoetycznych, jak i niehe-

matopoetycznych [57]. U młodych kur najwyższą

ekspresję mRNA obserwowano w komórkach

mózgu [57]. Opisano kilka spokrewnionych z BCR

pseudogenów znajdujących się na chromosomie 22,

które nie podlegają jednak procesowi translacji

( BCR2 , BCR3 , BCR4 ) [58], a także gen na chromo-

somie 17, który koduje funkcjonalne białko ABR

( active BCR-related gene ) [59].

Gen BCR koduje dwa transkrypty o długości

7,0 kb i 4,5 kb, z których powstają białka o wielkości

odpowiednio 160 kDa i 130 kDa [60]. Białko BCR jest

serynowo-treoninową kinazą, której ekspresja, po-

dobnie jak białka ABL1, w komórkach hematopo-

etycznych linii granulocytarnej zachodzi głównie na

wczesnych etapach różnicowania komórek (mielobla-

sty, promielocyty) i zmniejsza się znacząco wraz z róż-

nicowaniem komórek [26]. Białko BCR bierze udział

w przekazywaniu sygnału w komórkach — zarówno

przez fosforylację, jak i wiązanie guanozynotrifosfo-

ranu (GTP, guanosine triphosphate ). Pośredniczy tak-

że w procesach reperowania uszkodzeń DNA [14].

Pierwszy egzon białka BCR, składający się

z trzech domen funkcyjnych, jako jedyny wchodzi

w skład wszystkich znanych białek fuzyjnych BCR-

-ABL1. W obrębie pierwszego egzonu znajduje się

domena kinazowa o aktywności kinazy serynowo-

-treoninowej (ryc. 3). Powoduje ona autofosforyla-

cję reszt serynowych i treoninowych białka BCR,

a także fosforylację innych białek [61]. Domeny wią-

żące SH2 ( Src-homology 2-binding domain ), znajdu-

jące się w pierwszym egzonie białka BCR, wiążą się

z domenami SH2 innych białek przez ufosforylowa-

ne sekwencje zawierające serynę, treoninę lub ty-

rozynę [56]. Poprzez ufosforylowaną tyrozynę

(Y177) w pierwszej domenie wiążącej SH2 do kina-

zy BCR wiąże się białko Grb2 ( growth factor recep-

tor-bound protein 2 ) [56]. Białko adaptorowe Grb2

pośredniczy w przekazywaniu sygnału od recepto-

ra EGF (EGFR, epidermal growth factor receptor ).

Przyczynia się w tym szlaku do aktywacji białka Ras,

199

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: