hormony inkretynowe2.pdf

P RACE POGLĄDOWE /R EVIEWS

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology

Tom/Volume 58; Numer/Number 6/2007

ISSN 0423–104X

Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2

Część I: Wpływ insulinotropowych hormonów jelitowych

(inkretyn) na metabolizm glukozy

Incretin hormones in the treatment of type 2 diabetes

Part I: Influence of insulinotropic gut-derived hormones (incretins)

on glucose metabolism

Beata Matuszek, Monika Lenart-Lipińska, Andrzej Nowakowski

Katedra i Klinika Endokrynologii Akademii Medycznej im. prof. F. Skubiszewskiego, Lublin

Streszczenie

Insulinotropowe hormony jelitowe (inkretyny) odgrywają ważną rolę w regulacji homeostazy glukozy u osób zdrowych

i są odpowiedzialne za 50–70% odpowiedzi insulinowej na posiłek. Głównymi mediatorami efektu inkretynowego są polipep-

tyd insulinotropowy zależny od glukozy (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide ) oraz glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1,

dukagon-like peptide 1 ). Jednakże u pacjentów z cukrzycą typu 2 efekt działania inkretyn jest w znacznej mierze upośledzony, co

wydaje się wyjaśniać zaburzoną czynność wydzielniczą komórek b wysp trzustkowych. Szczegółowa analiza defektu inkretynowe-

go udowodniła, że wydzielanie GIP pozostaje w granicach fizjologicznych, podczas gdy sekrecja GLP-1 jest istotnie zmniejszona.

Jednocześnie jest zachowany insulinotropowy efekt działania GLP-1, natomiast efekt GIP ulega znacznemu upośledzeniu.

Wobec tego, logicznym postępowaniem terapeutycznym wydaje się substytucyjne podawanie GLP-1 w celu zredukowania

jego niedoboru, ponieważ pomimo fizjologicznie zachowanej, ilościowej odpowiedzi ze strony GIP, często stwierdza się opor-

ność na ten peptyd. Dlatego niezwykle obiecujące są wyniki badań klinicznych z zastosowaniem analogów GLP-1, bądź akty-

wacji receptorów GLP-1, jak również inhibitorów dipeptylo-peptydazy IV (DPP IV), enzymu odpowiedzialnego za proteolizę

inkretyn, co przywraca prawidłowe funkcjonowanie osi jelitowo-trzustkowej u osób z cukrzycą typu 2 i stwarza nowe możliwo-

ści terapii hipoglikemizującej i poprawy jakości życia w tej grupie chorych.

(Endokrynol Pol 2007; 58 (6): 522–528)

Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, efekt inkretynowy, GLP-1, GIP

Abstract

Insulinotropic gut-derived hormones (incretins) play a significant role in the regulation of glucose homeostasis in healthy

subjects and are responsible for 50–70% of insulin response to a meal. The main mediators of the incretin effect are glucose-

-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide 1 (GLP-1). However, in patients with type 2 diabetes

the effect of incretins action is to a large extent impaired, which seems to explain disturbed secretional activity of b cells in

pancreatic islets. Detailed analysis of incretin defect proved that GIP secretion remains within physiological limits, whereas

GLP-1 secretion is significantly decreased. Nevertheless, GLP-1 insulinotropic effect is preserved and GIP effect is significan-

tly impaired. In consequence, substitutional GLP-1 administration aiming at the reduction of its deficiency, seems to be logical

therapeutic management, because despite a physiologically retained quantity response from GIP, resistance to this peptide is

frequently found. Therefore, particularly promising are the results of clinical studies with the use of GLP-1 analogues , GLP-1

receptors activation, as well as the inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP IV), the enzyme responsible for incretin prote-

olysis, which restores the proper function of the intestinal-pancreatic axis in subjects with type 2 diabetes and creates new

possibilities of a glycaemia reducing therapy and improvement in quality of life in this group of patients.

(Pol J Endocrinol 2007; 58 (5): 522–528)

Key words: type 2 diabetes, incretin effect, GLP-1, GIP

Dr med. Beata Matuszek

Katedra i Klinika Endokrynologii

Akademii Medycznej w Lublinie

ul. Jaczewskiego 8, 00–954 Lublin

tel./faks: 081 724 46 68/9

e-mail: bmm@2com.pl

522

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (6)

Wstęp

Tabela I

Działanie hormonów inkretynowych

Hormony inkretynowe to produkowane przez komór-

ki błony śluzowej jelit peptydy, pełniące kluczową

funkcję w regulacji gospodarki węglowodanowej po-

przez stymulację zależnego od stężenia glukozy wy-

dzielania insuliny [1]. Podstawą tego działania jest fakt,

że doustne obciążenie glukozą lub posiłek węglowo-

danowo--tłuszczowy silniej stymuluje komórki b wysp

trzustkowych do wydzielania insuliny w porównaniu

z podobnym bodźcem podanym drogą dożylną. Zja-

wisko to nazwano efektem inkretynowym [2].

W przewodzie pokarmowym zidentyfikowano po-

nad 30 peptydów o właściwościach endokrynnych, jed-

nakże tylko niektóre z nich wykazują insulinotropowy

mechanizm działania, czyli efekt inkretynowy [3].

Uważa się, że hormony inkretynowe stanowią ważny

element osi jelitowo-trzustkowej, oznaczającej połączony

efekt działania hormonów wysp trzustkowych, impul-

sów nerwowych oraz hormonów jelitowych uwalnia-

nych w wyniku trawienia posiłków węglowodanowo-

-tłuszczowych [1,4]. Hormony jelitowe koordynują wy-

dzielanie oraz motorykę w przewodzie pokarmowym,

kontrolują apetyt oraz pełnią wiele funkcji metabolicz-

nych. Sygnały neurohormonalne są przekazywane neu-

ronalnie drogą włókien wstępujących nerwu błędnego

lub humoralnie, wiążąc się ze swoistymi receptorami

w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym.

W wyniku stymulacji osi jelitowo-trzustkowej są uwal-

niane hormony wysp trzustkowych, do których należą

amylina wydzielana razem z insuliną przez komórki b,

somatostatyna produkowana przez komórki d, a także

dochodzi do regulacji sekrecji glukagonu przez komórki

a trzustki. Utrzymanie homeostazy glukozy opiera się

na złożonym współdziałaniu insuliny, amyliny, gluka-

gonu i hormonów inkretynowych. Hormonami w roli

inkretyn są polipeptyd insulinotropowy zależny od glu-

kozy (GIP, glucose-dependent insulinotropic peptide ) oraz

glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1, glucagon-like pep-

tide 1 ). Prawidłowo funkcjonująca oś jelitowo-trzustko-

wa odgrywa istotną rolę w utrzymaniu homeostazy glu-

kozy u osób zdrowych, ponieważ jest odpowiedzialna

za 50–70% odpowiedzi insulinowej na posiłek, a jej upo-

śledzenie odgrywa kluczową rolę w patogenezie cu-

krzycy typu 2. Wpływ hormonów inkretynowych na

komórki b wysp trzustkowych odznacza się istotnym

podobieństwem, ale wywierają one też wiele ważnych

działań pozatrzustkowych [2, 4] (tab. 1).

W szczegółowej analizie defektu działania inkretyn

u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, przy braku

istotnych zaburzeń dotyczących syntezy GIP, upośle-

dzenie jego funkcji polegającej na stymulacji drugiej

fazy wydzielania insuliny. Natomiast o wiele bardziej

istotnym jest fakt, że pomimo znacznego obniżenia se-

Table I

Action of incretin hormones

GLP-1

— Stymuluje uwalnianie insuliny

z komórek b trzustki, zależnie od glukozy

— Hamuje wydzielanie glukagonu przez komórki a trzustki

— Zwalnia opróżnianie żołądka, hamuje apetyt, zmniejsza

poposiłkową glikemię

— Pobudza uczucie sytości, zmniejsza masę ciała

— Działa protekcyjnie na komórki b trzustki (hamuje ich

apoptozę, pobudza proliferację i różnicowanie w modelu

zwierzęcym i izolowanych komórek wyspowych)

GIP

— Stymuluje uwalnianie insuliny

z komórek b trzustki, zależnie od glukozy

— Nie wpływa na wydzielanie glukagonu

— Minimalny wpływ na opróżnianie żołądka

— Nie pobudza uczucia sytości, nie wpływa na masę ciała

— Działa protekcyjne na komórki b trzustki (hamuje ich

apoptozę, pobudza proliferację i różnicowanie

w modelu zwierzęcym i izolowanych komórek wyspowych)

krecji GLP-1, zachowana jest jego czynność insulino-

tropowa. Zaobserwowane patomechanizmy wyjaśnia-

jące defekt funkcjonowania osi inkretynowej w cukrzy-

cy typu 2 stały się podstawą prób terapii pochodnymi

hormonów inkretynowych. Pomimo zachowanej od-

powiedzi ze strony GIP u chorych na cukrzycę typu 2,

często stwierdza się cechy oporności na tę inkretynę,

dlatego też substytucja GIP nie wydaje się obiecującą

metodą leczenia, a badania nad inkretynami koncen-

trują się na przywróceniu glukoregulacyjnego działa-

nia GLP-1. Niezwykle interesujące są wyniki badań kli-

nicznych z zastosowaniem analogów GLP-1 bądź ago-

nistów receptora dla GLP-1, jak również inhibitorów

dipeptydylo-peptydazy IV (DPP IV, inhibitors of dipep-

tidyl peptidose-IV ), enzymu odpowiedzialnego za pro-

teolizę inkretyn [5–8]. Obserwowane wyrównanie me-

taboliczne z zastosowaniem inkretynomimetyków po-

przez nasilenie efektu inkretynowego, z towarzyszącą

redukcją masy ciała, a zwłaszcza właściwości regene-

rujące komórki b wysp Langerhansa, stwarzają nowe

możliwości terapii hipoglikemizującej i poprawy jako-

ści życia w tej grupie chorych.

Charakterystyka inkretyn

Hormony inkretynowe spełniają ważne funkcje fizjolo-

giczne. Szczególne cechy inkretyny wykazuje GLP-1,

który jest produktem genu glukagonu. Gen ten jest

obecny nie tylko w komórkach a trzustki, ale również

523

Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2

Beata Matuszek i wsp.

w komórkach L błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy,

które prawdopodobnie są najbardziej licznymi komór-

kami wydzielniczymi w jelitach [9]. To tutaj progluka-

gon uwalnia ze swojej części C-końcowej dwa glukago-

nopodobne peptydy GLP-1 i GLP-2 [10], wykazujące

jedynie 50-procentową homologię sekwencji z glukago-

nem. Natomiast część N-końcowa jest wydzielana w for-

mie biologicznie nieaktywnego peptydu, zwanego

glicentyną, który ulega dalszej modyfikacji do oksynto-

moduliny peptydowej. Peptyd ten jest insulinotropowy,

jednak jego stężenie jest zbyt niskie, aby móc w znaczą-

cym stopniu wpływać na wydzielanie insuliny w wa-

runkach fizjologicznych. Jednakże w ostatnich czasach

wzbudził on duże zainteresowanie w związku ze swo-

imi właściwościami hamowania uczucia łaknienia [11].

Wydzielanie GLP-1 jest stymulowane przez spoży-

cie posiłku węglowodanowo-tłuszczowego i wzrasta już

po 5 minutach, osiągając maksymalne stężenie między

30 a 60 minutą po posiłku. Posiłki płynne, w porówna-

niu z posiłkami stałymi, powodują większe i szybsze

wydzielanie GLP-1 [12]. Wydzielanie tej inkretyny jest

pulsacyjne, o typie 5–7 oscylacji na godzinę, a glukoza

zwiększa oscylację, ale nie częstotliwość pulsów [13].

Zauważono, że doustne podanie glukozy powoduje

silniejszą odpowiedź insulinotropową ze strony GLP-1,

niż podanie fruktozy [14]. Udowodniono również, że

jednoskładnikowe tłuszczowe posiłki wywołują u lu-

dzi przedłużoną odpowiedź GLP-1, który osiąga szczy-

towe wartości dopiero po 150 minutach po posiłku [15].

Natomiast posiłek białkowy jedynie przejściowo zwięk-

sza stężenie GLP-1, pozostając bez wpływu na jego

odpowiedź poposiłkową w porównaniu z posiłkiem

węglowodanowym.

Najważniejszym efektem wywieranym przez GLP-1

jest aktywność insulinotropowa, czyli stymulacja wy-

dzielania insuliny, co ważne, uzależniona ściśle od

aktualnej glikemii. Funkcja ta zostaje uruchomiona

przez interakcję ze swoistym receptorem, zlokalizowa-

nym na błonie komórkowej komórek b wysp trzustko-

wych. Receptor GLP-1 jest receptorem błonowym, na-

leżącym do rodziny białek G [16]. Połączenie GLP-1 ze

swoistym receptorem powoduje aktywację cyklazy

adenylowej, w wyniku czego dochodzi do zwiększe-

nia stężenia cAMP, aktywacji kinazy białkowej A (PKA),

depolaryzacji błony komórkowej, inaktywacji kanałów

Ca 2+ i wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościo-

wego, prowadząc do egzocytozy ziarnistości zawiera-

jących insulinę i uwolnienie jej do krążenia [17–19].

Efekt inkretynowy GLP-1 stanowi blisko 70% odpowie-

dzi insulinowej na doustne podanie glukozy [2]. Zgod-

nie z tym spostrzeżeniem, myszy, u których dokonano

usunięcia genu receptora GLP-1, szybko rozwijają za-

burzenia tolerancji węglowodanów o różnym stopniu

nasilenia [17].

Inkretynowe działanie GLP-1 jest potęgowane po-

budzającym wpływem na wszystkie fazy biosyntezy in-

suliny, w tym transkrypcję genu insuliny [20, 21], co

zapewnia ciągłe zapasy insuliny w ziarnistościach doj-

rzałych, gotowych do sekrecji.

Niezwykle istotny jest fakt, iż insulinotropowy efekt

GLP-1 jest zależny od aktualnej glikemii. W stanie nor-

moglikemii (na czczo lub międzyposiłkowej) GLP-1 ma

tylko nieznaczny wpływ na wydzielanie insuliny [22].

Ten mechanizm nie jest do końca udowodniony, jed-

nakże sugeruje, że GLP-1 aktywuje ATP-zależne kanały

potasowe tylko w stanie hiperglikemii, natomiast po-

zostawia je w spoczynku przy istniejącej normoglike-

mii [23]. To osłabienie insulinotropowego efektu GLP-1

w stanie normoglikemii może być uważane za swoisty,

fizjologiczny mechanizm przeciwdziałający hipoglike-

mii indukowanej inkretynami [24]. Zatem, glukozoza-

leżny, insulinotropowy mechanizm działania GLP-1 jest

odmienny od pochodnych sulfonylomocznika, które

zwiększają wydzielanie insuliny, niezależnie od aktu-

alnej glikemii, wywierając przez to niekorzystne kon-

sekwencje metaboliczne.

Ponadto, GLP-1 w dużym stopniu zwiększa insuli-

notropowe działanie samej glukozy. Zaskakujące wy-

daje się, że do prawidłowego metabolizmu glukozy

potrzebna jest aktywność GLP-1. Gromada i wsp. wy-

kazali, że w populacji komórek b ani glukoza, ani też

GLP-1 podawane osobno nie miały wpływu na we-

wnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia czy poten-

cjał błony komórkowej, podczas gdy razem wywoły-

wały synergistyczny efekt [25]. Działanie glukozy oraz

GLP-1 najprawdopodobniej może zbiegać się na pozio-

mie ATP-wrażliwych kanałów K + w komórkach b. Wo-

bec tego można przypuszczać, że tylko w obecności

GLP-1 zachodzi prawidłowy metabolizm glukozy

w komórkach b wysp Langerhansa.

Należy zwrócić uwagę na możliwą interakcję mole-

kularnego mechanizmu działania pomiędzy GLP-1

a lekami hipoglikemizującymi z grupy pochodnych

sulfonylomocznika. Leki te, zamykając kanały K ATP

w komórkach b, poprzez stałą stymulację wydzielania

insuliny i w konsekwencji obniżenia glikemii, mogą

przerwać opisaną wcześniej zależność GLP-1 i gluko-

zy. Kliniczne znaczenie tego zjawiska potwierdził Gut-

niak i wsp. w modelu doświadczalnym. Wprowadzenie

GLP-1 do izolowanej trzustki szczura, poddanej wcześ-

niej działaniu pochodnych sulfonylomocznika, następnie

perfundowanej niskimi stężeniami glukozy, co fizjolo-

gicznie nie wpływa na sekrecję insuliny, spowodowało

istotną stymulację wydzielania tego hormonu [26].

Glukagonopodobny peptyd-1 działając w kilku

mechanizmach, wpływa na poprawę zdolności organi-

zmu do regulacji stężenia glukozy we krwi [27, 28]. Poza

inkretynowym efektem działania GLP-1 wykazano

524

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (6)

jego hamujący wpływ na kinetykę i czynność wydziel-

niczą przewodu pokarmowego, a zwłaszcza opróżnia-

nie żołądka. Efektem tego działania jest nie tylko re-

dukcja przyjmowania pokarmów i postępujący spadek

masy ciała, ale także zmniejszony poposiłkowy wzrost

glikemii. Anorektyczny efekt GLP-1 nie jest tylko kon-

sekwencją pobudzenia obwodowych zakończeń włó-

kien trzewnych ściany żołądka i hamowania jego opróż-

niania, ale również jest związany z bezpośrednim dzia-

łaniem na podwzgórzowy ośrodek sytości, a zwłaszcza

neurony jądra łukowatego. W obrębie jądra łukowate-

go obserwuje się ekspresję receptorów dla tej inkrety-

ny, ale także jest ona obecna w neuronach pnia mózgu

i w śródmózgowiu. Istnieją sugestie, że ośrodkowa ak-

tywność GLP-1, która dotyczy kontroli przyjmowania

pokarmu, pozostaje niezależna do obwodowego dzia-

łania tej inkretyny [29]. Jednakże Knauf i wsp. [30], pre-

zentując wiele nowych badań, wykazali, że podawanie

agonistów GLP-1 do układu komorowego myszy wpły-

wa na obwodowe rozmieszczenie glukozy, powodując

zwiększenie glikogenu mięśniowego i obniżenie gliko-

genu wątrobowego, co wskazywałoby jednak na po-

wiązanie ośrodkowego i obwodowego mechanizmu

działania GLP-1. Ten złożony anorektyczny mechanizm

działania inkretyn może stanowić atrakcyjny cel w te-

rapii otyłości, ponieważ preferencyjnie wpływa na pa-

tomechanizm otyłości, w przeciwieństwie do pozbawio-

nych wybiórczości farmaceutyków stosowanych do-

tychczas.

Na szczególną uwagę, zasługują wyniki badań w mo-

delach zwierzęcych, w których wykazano, że GLP-1 ma

działanie troficzne na komórki b [31]. Nie tylko stymu-

luje proliferację komórek b [32], ale również ich neoge-

nezę [33,34]. Dodatkowo udowodniono, że GLP-1 może

zatrzymywać apoptozę komórek b [35], ponieważ

utrzymano prawidłową liczbę komórek b w równowa-

dze pomiędzy apoptozą a proliferacją [36]. Spostrzeże-

nie to ma duże znaczenie, ponieważ świadczy o tym,

że GLP-1 może również być użyteczny w celu zahamo-

wania nasilonej apoptozy komórek b, chociaż jak do-

tąd nie ustalono jeszcze, w jakim stopniu proces ten wy-

stępuje u ludzi.

Kolejną inkretyną, jednakże o mniejszym znaczeniu

klinicznym, jest GIP, dawniej znany jako żołądkowy

polipeptyd hamujący, a obecnie z uwagi na właściwości

insulinotropowe nadano mu nazwę glukozależnego

peptydu insulinotropowego [37]. Jest to 42-aminokwa-

sowy polipeptyd wydzielany przez swoiste komórki

wydzielnicze, zwane komórkami K, wykazujące naj-

wyższą gęstość w obrębie dwunastnicy oraz błony

śluzowej jelita czczego i proksymalnego odcinka jelita

krętego, jako istotny element osi jelitowo-trzustkowej.

Głównym bodźcem stymulacyjnym dla GIP jest posiłek

węglowodanowo-tłuszczowy [38]. Biologiczne działanie

tej inkretyny, polegające przede wszystkim na pobu-

dzaniu zależnego od glukozy, wydzielania insuliny

przez komórki b wysp trzustkowych, odbywa się za

pośrednictwem swoistego receptora błonowego sprzę-

żonego z białkiem G, podobnie jak GLP-1. Najwięcej

receptorów dla GIP odkryto w wyspach trzustkowych

i jelitach, ale również potwierdzono ich obecność

w tkance tłuszczowej, sercu, przysadce, korze nadner-

cza oraz w śródbłonku naczyń. Taka różnorodność lo-

kalizacji może świadczyć o ogólnoustrojowych efektach

działania tej inkretyny poza osią jelitowo-trzustkową.

Od dawna podejrzewano, że GIP odgrywa dodatko-

wo rolę w rozwoju otyłości przez anaboliczny wpływ

na tkankę tłuszczową. Lippl przeprowadził badania

w warunkach in vitro , w których wykazał, że efekt ten

uzyskuje poprzez wydzielanie greliny, ważnego hormo-

nu regulującego apetyt, czego nie udało się potwierdzić

in vivo, u zdrowych ochotników [39, 40]. Ta informacja

stała się podstawą badań nad możliwością zastosowa-

nia swoistych antagonistów receptorów dla GIP (GIP-

-R) w leczeniu zaburzeń metabolicznych, a zwłaszcza

otyłości. Nie przeprowadzono jednak odpowiednich

badań w populacji osób otyłych [41, 42]. Jednakże

w wielu innych obszarach jego funkcje pozostają, jak

dotąd, nieznane bądź niejednoznaczne, jak chociażby

wpływ na czynność śródbłonka czy udział GIP w roz-

woju zależnego od jedzenia zespołu Cushinga [43].

Przedstawione inkretyny, oprócz efektu insulinotro-

powego, stymulują także wydzielanie somatostatyny

w komórkach D błony śluzowej jelita czy komórkach

d wysp trzustkowych, znanego inhibitora wielu proce-

sów biologicznych [2].

Natomiast w zakresie wpływu na komórkę a działa-

nie tych dwóch hormonów różni się istotnie. Glukago-

nopodobny peptyd-1 w znacznym stopniu hamuje

sekrecję glukagonu [44], podczas gdy GIP wykazuje je-

dynie słabe działanie hamujące. Tej różnicy w działaniu

na komórki a nie udało się dotychczas wyjaśnić w opar-

ciu o aktualne wyniki badań, które jednoznacznie zwra-

cają uwagę na wieloczynnikowy, normoglikemizujący

efekt działania GLP-1 [45].

Przedstawione powyżej efekty metaboliczne wywie-

rane przez inkretyny są krótkotrwałe, gdyż obecne

w krążeniu GIP i GLP-1 ulegają szybkiej degradacji przy

udziale enzymu dipeptydylo-peptydazy IV (DPP IV)

[46–48]. Gen kodujący DPP IV został zlokalizowany na

długim ramieniu chromosomu 2 (2q24.3) [49], a jego

produktem jest enzym składający się z 766 aminokwa-

sów. Jest on szeroko rozpowszechnioną, zarówno na

powierzchni śródbłonka, jak i bezpośrednio w osoczu,

proteazą serynową, która rozszczepia niespecyficznie

hormony peptydowe, zawierające w pozycji drugiej

alaninę lub prolinę. W badaniach in vitro stwierdzono

nieswoiste działanie DPP IV w stosunku do wielu che-

525

Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2

Beata Matuszek i wsp.

mokin i hormonów peptydowych w porównaniu z nie-

wieloma fizjologicznymi, endogennymi peptydami,

będącymi substratami dla tego enzymu in vivo [50].

Dlatego też zaawansowane są badania kliniczne

z zastosowaniem analogów GLP-1 bądź agonistów

receptora dla GLP-1, ale także z wykorzystaniem pre-

paratów hamujących działanie DPP IV, dzięki czemu

będzie możliwe przedłużenie efektów biologicznego

działania endogennych inkretyn. Jednakże pewnym

ograniczeniem zastosowania klinicznego pozostają nie-

selektywne inhibitory DPP stosowane w badaniach

doświadczalnych u zwierząt, które sprzyjają rozwojo-

wi wielu patologii narządowych [51].

Tym samym zaburzona sekrecja GLP-1 przyczynia

się do upośledzenia efektu inkretynowego u pacjentów

z cukrzycą typu 2, a zaobserwowane patomechanizmy

wyjaśniają defekt funkcjonowania osi inkretynowej

u tych chorych. Potwierdzeniem powyższej hipotezy

są wyniki prac grupy badaczy, w których zaobserwowa-

no, że podanie pacjentom GLP-1 drogą ciągłego wlewu

podskórnego może całkowicie przywrócić wydzielanie

insuliny indukowane glukozą, ale także glukowrażli-

wość komórek b.

Te spostrzeżenia, dotyczące defektu osi jelitowo-

trzustkowej, znajdują swoje odzwierciedlenie w mecha-

nizmach patofizjologicznych zaburzeń gospodarki wę-

glowodanowej o różnym stopniu zaawansowania.

U pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy wy-

kazano utratę pulsacyjnego charakteru stymulowanej

glukozą sekrecji insuliny, z upośledzeniem I fazy se-

krecji tego hormonu. Wraz z zaburzeniami kinetyki

wydzielania insuliny wykazano wyrównawczą hiper-

insulinemię, przypuszczalnie w odpowiedzi na wzmożo-

ne wydzielanie inkretyn, zwłaszcza GIP [56]. Natomiast

w rozwoju cukrzycy typu 2, obserwuje się postępujący,

głęboki defekt wydzielania insuliny, przejawiający się

zarówno brakiem pierwszej fazy, jak i upośledzeniem

jej drugiej, przedłużonej fazy wraz z nasilającą się

w czasie hipoinsulinemią. Podłożem obserwowanych

zaburzeń jest opisany defekt inkretynowy, przejawia-

jący się głównie ilościowym upośledzeniem wydziela-

nia GLP-1 przy zachowanej czynności insulinotropo-

wej. Konsekwencją metaboliczną jest narastająca hi-

perglikemia i glukotoksyczność, która głównie poprzez

indukcję stresu oksydacyjnego przyspiesza zjawisko

apoptozy komórek b wysp Langerhansa, równocześnie

hamując ich zdolności regeneracyjne [57, 58]. Jednocze-

śnie wraz z wiekiem osłabiają się zdolności regenera-

cyjne i w konsekwencji wzrasta zachorowalność na

cukrzycę typu 2 w starszych grupach wiekowych. Do-

datkowym toksycznym czynnikiem jest postępujące

gromadzenie się w komórkach b wysp trzustki amylo-

idu. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że

depozyty amyloidu przyspieszają apoptozę komórek

b i zmniejszają ich aktywną masę [59, 60], zwłaszcza przy

braku aktywności inkretyn w zakresie proliferacji i neo-

genezy komórek b wysp trzustkowych. Jak wykazano

w badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study

(UKPDS), u osób z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2

funkcja komórek b, w stosunku do stanu prawidłowe-

go, jest obniżona o około 50%. Ponadto zaobserwowa-

no, że pomimo leczenia funkcja komórek b stopniowo

spada wraz z czasem trwania cukrzycy typu 2 [61].

Wobec tego logicznym postępowaniem terapeutycz-

nym w cukrzycy typu 2 wydaje się stosowanie inkrety-

nomimetyków (analogi GLP-1, agoniści receptorów

GLP-1) w celu zredukowania niedoboru tej inkretyny.

Efekt inkretynowy u chorych na cukrzycę typu 2

Analizując naturalną historię rozwoju cukrzycy typu 2,

można założyć, że w patogenezie tej choroby istotną

rolę odgrywa defekt insulinotropowy hormonów inkre-

tynowych. Przyjęta hipoteza wyjaśnia zaburzone wydzie-

lanie insuliny, które polega na upośledzeniu zarówno

jej kinetyki (faza szybka i przedłużona), jak i defektach

jakościowych i ilościowych.

W dotychczasowych doniesieniach na temat sekre-

cji inkretyn w cukrzycy typu 2 stwierdzono, że wydzie-

lanie GIP było prawidłowe lub tylko w niewielkim stop-

niu zwiększone bądź zmniejszone [52], jednakże za-

wsze wykazywało upośledzenie wpływu na komórki

b wysp trzustkowych. Aby wyjaśnić podłoże tego zja-

wiska, rozważano obecność patologicznych receptorów

GIP lub ich mutacji, powodujących utratę wrażliwości

komórki b [53]. Tę hipotezę potwierdzają badania pro-

wadzone u zdrowych krewnych pacjentów z cukrzycą,

w których wykazano obniżoną o 50% skuteczność in-

sulinotropową GIP, w porównaniu z pacjentami z gru-

py kontrolnej. Ta obserwacja może wskazywać na ge-

netyczne podłoże defektu inkretynowego GIP [54]. Wo-

bec tego, pomimo ilościowo prawidłowej odpowiedzi

ze strony GIP, skuteczność zastosowania substytucyj-

nego tego peptydu wydaje się problematyczna i ogra-

niczona wyraźnie zaznaczoną opornością, prawdopo-

dobnie receptorową.

W dalszej szczegółowej analizie defektu działania in-

kretyn u chorych na cukrzycę typu 2 udowodniono duże

upośledzenie wydzielania GLP-1 przy zachowanej czyn-

ności insulinotropowej, co powoduje ilościowe i jakościo-

we zaburzenia wydzielania insuliny. Teoretycznie niż-

sze stężenie GLP-1 mogłoby być spowodowane zwięk-

szoną eliminacją GLP-1 u pacjentów z cukrzycą w po-

równaniu z pacjentami zdrowymi, jednak w badaniu

Vilsbolla i wsp. [55] w obydwu grupach tempo elimina-

cji było prawie identyczne, co wskazuje na to, że różnice

w wydalaniu nie mogą stanowić wyjaśnienia dla tej pa-

tologii.

526

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: