Aktywność farmakologiczna izoflawonoidów.
· Jedna z najczęściej badanych grup związków naturalnych
· Liczne badania epidemiologiczne w obrębie populacji wschodnioazjatyckiej wskazują na szereg korzyści wynikających ze stosowania diety sojowej (bogatej w izoflawonoidy):
- niższa zapadalność na nowotwory hormonozależne
- zmniejszenie zagrożenia chorób układu krążenia
- zmniejszenie ryzyka osteoporozy (zwłaszcza u kobiet)
- łagodzenie skutków menopauzy – ser tofu, sos sojowy, placuszki sojowe
soja i pluskwica groniasta
1.Typy aktywności związków izoflawonoidowych:
· aktywność hormonalna (poziom makro)
· wpływ na procesy z różnicowaniem, proliferacją i wzrostem komórek
2. Izoflawonoidy wykazują strukturę podobną do endogennych estrogenów zwierzęcych: 17-β-estradiol , genisteina
3. Izoflawonoidy wykazują powinowactwo do receptorów estrogenowych ERα i ERβ (odkryto w zeszłym roku ERγ ale nie wiadomo czy nie SA podtypem ERβ)
a) antagonistycznie (duże stężenie)
b) agonistycznie (małe stężenie)
7
ERα:
gruczoły płciowe
ERβ:
przysadka
podwzgórze
nadnercza
płciowe (ale mniej)
4. W przeciwieństwie do estradiolu izoflawonoidy (małe stężenie) działają głównie na receptory β (podwzgórze, przysadka, płuca, grasica); 4% do α.
Składowe estrogennego działania izoflawonoidów:
Ponadto izoflawonoidy na drodze receptorowej mogą ingerować w proces uwalniania gonadotropin i przerywać sprzężenie zwrotne osi: podwzgórze-przysadka-gonady.
Działanie izoflawonoidów zależy od dawki.
5. Efekty hormonalnej aktywności izoflawonoidów:
· stymulacja szlaku rozrodczego u samic ssaków (krowy, gdy jedzą dużo koniczyny, która zawiera dużo soi, zwiększa się ich rozrodczość)
· u kobiet w wieku przedmenopauzalnym wpływają na długość cyklu menstruacyjnego i koncentrację hormonów płciowych wolno występujących we krwi
· u kobiet miesiączkujących dochodzi do przedłużenia fazy folikularnej, zmniejszenie poziomu LH i zwiększenie osoczowego stężenia prolaktyny
· nie stwierdzono wyraźnego wpływu fitoestrogenów sojowych na równowagę hormonalną u kobiet po menopauzie
6. Izoflawonoidy a naturalny estradiol:
· izoflawonoidy charakteryzują się niższym powinowactwem do ER niż naturalny 17-β-estradiol
· w równoważnych molekularnie dawkach działanie hormonalne izoflawonoidów jest 100000-500000 razy słabsze od estradiolu
· regularna dieta sojowa dostarcza do organizmu izoflawonoidów na poziomie 100-1000 razy wyższym niż endogenny estradiol, w stężeniach tych mogą konkurować z 17-β-estradiolem przez ER
· najsilniejsze działanie estrogenne wykazują: genisteina, daidzeina, glaucyna, formononetyna, biochanina A
· niepokój budzi fakt stosowania u niemowląt diety wyrównawczej, opartej o preparaty mlekozastępcze, przygotowywane na bazie białek sojowych
· dzieci karmione wyłącznie „mlekiem sojowym” otrzymują dziennie dawkę izoflawonoidów na poziomie ok. 20mg/kg m.c. Ilość ta przekracza 13000-20000 razy poziom estradiolu oznaczanego w surowicy niemowląt kontrolnych 5 razy wyższe niż zalecane u kobiet w czasie menopauzy
· uważa się, że długa ekspozycja dzieci na wysokie dawki fitoestrogenów może w przyszłości zaburzać funkcje układu rozrodczego (bezpłodność), zwłaszcza u chłopców
Soyamena – preparat z soi, z najlepiej określoną ilością związków czynnych, przebadany przez Katedrę
7. Wpływ izoflawonoidów na przekaźnictwo komórkowe:
· regulują przekaźnictwo sygnalizacji komórek w różnych modelach doświadczalnych In vitro
· genisteina, daidzeina, biochanina A hamują:
- aktywność kinazy tyrozynowej (jej aktywność zwiększa się w tkankach zmienionych nowotworowo).
- transformującego czynnika wzrostowego β (TGF-β) (związany z proliferacją i przerzutami).
- czynnik wzrostowy dla śródbłonka naczyń (VEGF), w zależności od dawki wspomniane związki hamują (≥25μb/ml) lub stymulują (≤0,25μg/ml)wzrost komórek, dlatego duża ostrożność w stosowaniu.
Powyższe typy aktywności wydają się szczególnie istotne w przypadku potencjalnego zastosowania izoflawonoidów w chorobach nowotworowych, ponieważ brak toksyczności izoflawonoidów.
8. Wielokierunkowa aktywność izoflawonoidów warunkuje ich złożone działanie farmakologiczne: 1. przeciwnowotworowe, 2. łagodzenie skutków menopauzy, 3.zapobieganie osteoporozie, 4. wpływ na układ sercowo-naczyniowy, 5. wpływ na OUN, 6.antydipsotropowe – leczenie uzależnień (szczególnie alkoholizmu), 7.immunostymulujące i przeciwzapalne, 8. Przeciwdrobnoustrojowe.
I. przeciwnowotworowe
· mechanizm jest złożony
· wiąże się m.in. z hormonalną aktywnością (hamowanie dehydrogenazy, reduktazy hydroksysteroidowej)
· szczególnie ważne w przypadku nowotworów hormonozależnych
9. Na działanie izoflawonoidów składa się:
· w dawkach terapeutycznych wynoszących od 113-207 mg/dobę obniżają o 25% poziom krążącego w osoczu 17-β-estradiolu i o 45% stężenie progesteronu
· hamują aktywność dehydrogenazy 3β i 17β-hydroksysteroidowej, 5α-reduktazy i aromatazy
· selektywnie wiążą się z receptorami estrogenowymi (głównie ERβ)
· powodują wzrost ekspresji receptorów estrogenowych
10. Przeciwnowotworowego działania fitoestrogenów nie można w pełni wyjaśnić, jedynie na podstawie aktywności hormonalnej tych związków.
11. Izoflawonoidy mogą zapobiegać procesom nowotworom przez:
· przekształcanie genotoksycznych metabolitów w formy nieaktywne
· wpływ na białka uczestniczące w przekazywaniu sygnałów komórkom (wpływ na apoptozę)
· hamowanie aktywności enzymów (bezpośrednio)
· hamowanie ekspresji receptorów EGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) na poziomie transkrypcji bądź przez bezpośrednią inhibicję kinazy tyrozyny aktywnej w wielu tkankach zmienionych nowotworowo
· indukcję czynnika transkrypcyjnego białka p53 uznawanego za jeden z najważniejszych supresorów karcynogenezy
· hamowanie aktywności topoizomerazy I i II DNA odpowiedzialnej za uszkodzenia DNA komórek
· stymulację produkcji transformującego czynnika wzrostowego β (TGF- β)
· indukcję apoptozy m.in. za pośrednictwem hamowania aktywności kinazy Akt (aktynowej)
· antyproliferacyjne działanie związane z blokadą cyklu komórkowego w fazie G2-M
· modulowanie aktywności białek regulacyjnych cyklu komórkowego, zmniejszając ekspresję cyklazy β i zwiększenie ekspresji białka p21
· hamowanie angiogenezy
12. Izoflawonoidy jako potencjalne leki przeciwnowotworowe:
· aktywność przeciwnowotworowa badana in vitro, in vivo i na szeregu linii nowotworowych pochodzenia ludzkiego i zwierzęcego
· najwięcej prac dotyczy wybranych linii komórkowych ludzkich nowotworów sutka z obecnością receptorów estrogenowych (MCF-7 ER+) bądź bez receptorów estrogenowych (MDAMB231- ER-)
· wyniki badań są bardzo niejednoznaczne. Efekt działania izoflawonoidów modelu raka piersi zależy bezpośrednio od dawki fitoestrogenu oraz schematu i czasu podawania omawianych związków.
13. Badania epidemiologiczne wykazały, że genisteina może pełnić istotną rolę w zapobieganiu powstawania nowotworu sutka jedynie w przypadku podawania jej za pośrednictwem diety sojowej (u kobiet przed osiągnięciem dojrzałości płciowej).
Niskie dawki genisteiny przyjmowane przez chorą z rozpoznanym nowotworem sutka mogą stymulować proliferację estrogenowozależnego nowotworu. Po mastektomii stosować z dużą rozwagą!
14. Pytania do pacjenta:
· czy stosuje hormonalną terapię zastępczą
· czy nie rozpoznano guza
↓
Bo wtedy nie wolno podawać preparatów sojowych!
· genisteina była aktywna w przypadku przeszczepionego ortotropowo ludzkiego raka gruczołu krokowego wrażliwego na androgen, hamując proliferację komórek nowotworowych i wykazując działanie antyandrogenne i antyangiogenne SPC (soi protein concentrate) – polecany w nowotworze gruczołu krokowego
w połączeniu ze stosowaniem sterydów – muszą być stosowane razem
· działania protekcyjnego genisteiny nie wykazano jednoznacznie na linii komórek ludzkiego nowotworu jelita grubego (SW620 i HT29)
· genisteina oraz daidzeina hamowały adhezję komórek czerniaka myszy do macierzy pozakomórkowych, co wiąże się bezpośrednio z utratą inwazyjności tego nowotworu
· genisteina i daidzeina wywołują działanie przeciwproliferacyjne i przeciwprzerzutowe w raku płuc, żołądka, przełyku i pęcherza moczowego
· biochanina A działa przeciwnowotworowo, aktywuje powstawanie sygnałów na poziomie transkrypcji, dochodzi do apoptozy
15. Wnioski:
· trzeba dalszych badań by wyjaśnić rolę i ujednolicić schematy doświadczalne
· mogą być (szczególnie genisteina) stosowane w prewencji pierwotnej, w zapobieganiu powstawania zmian nowotworowych oraz ostrożnie w prewencji wtórnej, w celu ograniczenia powstawania nawrotów i przerzutowania
II. łagodzenie skutków menopauzy (zapobieganie objawom menopauzy)
· u Azjatek niezwykle rzadko występują dolegliwości związane z klimakterium (uderzenia gorąca, tachykardia, wahania nastroju, bezsenność, nadpobudliwość, suchość pochwy)
· regularne przyjmowanie fitoestrogenów w postaci pokarmu bądź preparatów leczniczych może likwidować objawy menopauzy (uzupełnienie niedoborów estrogenów)
Mechanizm działania:
· hamują nadmierną aktywność podwzgórzowego generatora impulsów GnRH występującą m.in. w przebiegu niedoboru endogennych estrogenów
· systematyczne stosowanie izoflawonoidów prowadzi do redukcji charakteryzujących się nadmierną aktywnością GnRH, skokowych wyrzutów LH, uderzeń gorąca, tachykardii i nadpobudliwości nerwowej
Przyjmowanie preparatów zawierających wyciągi z soi i pluskwicy groniastej (Cimicifuga racemosa) stanowi alternatywę dla hormonalnej terapii zastępczej (HRT).
III. zapobieganie osteoporozie
tkanka kostna degradowana, osteoklasty ulegają zrzeszotnieniu
Badania na zwierzętach:
· na samicach szczurów pozbawionych jajników (owarjektomizowane zwierzę) genisteina i daidzeina wywoływały efekt osteoprotekcyjny
· powyższe związki zapobiegały utracie masy kostnej stymulując różnicowanie osteoblastów oraz hamując resorpcję kości przez osteoklasty
· pozytywny wpływ na biochemiczne wskaźniki metabolizmu kostnego we krwi u szczurów
· zastosowanie standaryzowanych wyciągów Cimicifuga racemosa BNO1055 spowodowało zwiększenie gęstości i wytrzymałości tkanki kostnej
· u kobiet w wieku okołomenopauzalnym poddanych terapii fitoestrogenami i nie objawiały tak jednoznacznych wyników
· właściwym związkiem w organizmie który działa jest ekwol – metabolit fitoestrogenu (hydroliza), flora bakteryjna odpowiada za hydrolizę
I populacja ...
karsic