Aktywnoć farmakologiczna izoflawonoidów. Jedna z najczęciej badanych grup zwišzków naturalnych Liczne badania epidemiologiczne w obrębie populacji wschodnioazjatyckiej wskazujš na szereg korzyci wynikajšcych ze stosowania diety sojowej (bogatej w izoflawonoidy): - niższa zapadalnoć na nowotwory hormonozależne - zmniejszenie zagrożenia chorób układu kršżenia - zmniejszenie ryzyka osteoporozy (zwłaszcza u kobiet) - łagodzenie skutków menopauzy ser tofu, sos sojowy, placuszki sojowe soja i pluskwica groniasta 1.Typy aktywnoci zwišzków izoflawonoidowych: aktywnoć hormonalna (poziom makro) wpływ na procesy z różnicowaniem, proliferacjš i wzrostem komórek 2. Izoflawonoidy wykazujš strukturę podobnš do endogennych estrogenów zwierzęcych: 17-ß-estradiol , genisteina 3. Izoflawonoidy wykazujš powinowactwo do receptorów estrogenowych ER? i ERß (odkryto w zeszłym roku ER? ale nie wiadomo czy nie SA podtypem ERß) a) antagonistycznie (duże stężenie) b) agonistycznie (małe stężenie) ER?: gruczoły płciowe ERß: przysadka podwzgórze nadnercza płciowe (ale mniej) 4. W przeciwieństwie do estradiolu izoflawonoidy (małe stężenie) działajš głównie na receptory ß (podwzgórze, przysadka, płuca, grasica); 4% do ?. Składowe estrogennego działania izoflawonoidów: Ponadto izoflawonoidy na drodze receptorowej mogš ingerować w proces uwalniania gonadotropin i przerywać sprzężenie zwrotne osi: podwzgórze-przysadka-gonady. Działanie izoflawonoidów zależy od dawki. 5. Efekty hormonalnej aktywnoci izoflawonoidów: stymulacja szlaku rozrodczego u samic ssaków (krowy, gdy jedzš dużo koniczyny, która zawiera dużo soi, zwiększa się ich rozrodczoć) u kobiet w wieku przedmenopauzalnym wpływajš na długoć cyklu menstruacyjnego i koncentrację hormonów płciowych wolno występujšcych we krwi u kobiet miesišczkujšcych dochodzi do przedłużenia fazy folikularnej, zmniejszenie poziomu LH i zwiększenie osoczowego stężenia prolaktyny nie stwierdzono wyranego wpływu fitoestrogenów sojowych na równowagę hormonalnš u kobiet po menopauzie 6. Izoflawonoidy a naturalny estradiol: izoflawonoidy charakteryzujš się niższym powinowactwem do ER niż naturalny 17-ß-estradiol w równoważnych molekularnie dawkach działanie hormonalne izoflawonoidów jest 100000-500000 razy słabsze od estradiolu regularna dieta sojowa dostarcza do organizmu izoflawonoidów na poziomie 100-1000 razy wyższym niż endogenny estradiol, w stężeniach tych mogš konkurować z 17-ß-estradiolem przez ER najsilniejsze działanie estrogenne wykazujš: genisteina, daidzeina, glaucyna, formononetyna, biochanina A niepokój budzi fakt stosowania u niemowlšt diety wyrównawczej, opartej o preparaty mlekozastępcze, przygotowywane na bazie białek sojowych dzieci karmione wyłšcznie mlekiem sojowym otrzymujš dziennie dawkę izoflawonoidów na poziomie ok. 20mg/kg m.c. Iloć ta przekracza 13000-20000 razy poziom estradiolu oznaczanego w surowicy niemowlšt kontrolnych 5 razy wyższe niż zalecane u kobiet w czasie menopauzy uważa się, że długa ekspozycja dzieci na wysokie dawki fitoestrogenów może w przyszłoci zaburzać funkcje układu rozrodczego (bezpłodnoć), zwłaszcza u chłopców Soyamena preparat z soi, z najlepiej okrelonš ilociš zwišzków czynnych, przebadany przez Katedrę 7. Wpływ izoflawonoidów na przekanictwo komórkowe: regulujš przekanictwo sygnalizacji komórek w różnych modelach dowiadczalnych In vitro genisteina, daidzeina, biochanina A hamujš: - aktywnoć kinazy tyrozynowej (jej aktywnoć zwiększa się w tkankach zmienionych nowotworowo). - transformujšcego czynnika wzrostowego ß (TGF-ß) (zwišzany z proliferacjš i przerzutami). - czynnik wzrostowy dla ródbłonka naczyń (VEGF), w zależnoci od dawki wspomniane zwišzki hamujš (?25ľb/ml) lub stymulujš (?0,25ľg/ml)wzrost komórek, dlatego duża ostrożnoć w stosowaniu. Powyższe typy aktywnoci wydajš się szczególnie istotne w przypadku potencjalnego zastosowania izoflawonoidów w chorobach nowotworowych, ponieważ brak toksycznoci izoflawonoidów. 8. Wielokierunkowa aktywnoć izoflawonoidów warunkuje ich złożone działanie farmakologiczne: 1. przeciwnowotworowe, 2. łagodzenie skutków menopauzy, 3.zapobieganie osteoporozie, 4. wpływ na układ sercowo-naczyniowy, 5. wpływ na OUN, 6.antydipsotropowe leczenie uzależnień (szczególnie alkoholizmu), 7.immunostymulujšce i przeciwzapalne, 8. Przeciwdrobnoustrojowe. I. przeciwnowotworowe mechanizm jest złożony wišże się m.in. z hormonalnš aktywnociš (hamowanie dehydrogenazy, reduktazy hydroksysteroidowej) szczególnie ważne w przypadku nowotworów hormonozależnych 9. Na działanie izoflawonoidów składa się: w dawkach terapeutycznych wynoszšcych od 113-207 mg/dobę obniżajš o 25% poziom kršżšcego w osoczu 17-ß-estradiolu i o 45% stężenie progesteronu hamujš aktywnoć dehydrogenazy 3ß i 17ß-hydroksysteroidowej, 5?-reduktazy i aromatazy selektywnie wišżš się z receptorami estrogenowymi (głównie ERß) powodujš wzrost ekspresji receptorów estrogenowych 10. Przeciwnowotworowego działania fitoestrogenów nie można w pełni wyjanić, jedynie na podstawie aktywnoci hormonalnej tych zwišzków. 11. Izoflawonoidy mogš zapobiegać procesom nowotworom przez: przekształcanie genotoksycznych metabolitów w formy nieaktywne wpływ na białka uczestniczšce w przekazywaniu sygnałów komórkom (wpływ na apoptozę) hamowanie aktywnoci enzymów (bezporednio) hamowanie ekspresji receptorów EGF (czynnik wzrostu ródbłonka naczyń) na poziomie transkrypcji bšd przez bezporedniš inhibicję kinazy tyrozyny aktywnej w wielu tkankach zmienionych nowotworowo indukcję czynnika transkrypcyjnego białka p53 uznawanego za jeden z najważniejszych supresorów karcynogenezy hamowanie aktywnoci topoizomerazy I i II DNA odpowiedzialnej za uszkodzenia DNA komórek stymulację produkcji transformujšcego czynnika wzrostowego ß (TGF- ß) indukcję apoptozy m.in. za porednictwem hamowania aktywnoci kinazy Akt (aktynowej) antyproliferacyjne działanie zwišzane z blokadš cyklu komórkowego w fazie G2-M modulowanie aktywnoci białek regulacyjnych cyklu komórkowego, zmniejszajšc ekspresję cyklazy ß i zwiększenie ekspresji białka p21 hamowanie angiogenezy 12. Izoflawonoidy jako potencjalne leki przeciwnowotworowe: aktywnoć przeciwnowotworowa badana in vitro, in vivo i na szeregu linii nowotworowych pochodzenia ludzkiego i zwierzęcego najwięcej prac dotyczy wybranych linii komórkowych ludzkich nowotworów sutka z obecnociš receptorów estrogenowych (MCF-7 ER+) bšd bez receptorów estrogenowych (MDAMB231- ER-) wyniki badań sš bardzo niejednoznaczne. Efekt działania izoflawonoidów modelu raka piersi zależy bezporednio od dawki fitoestrogenu oraz schematu i czasu podawania omawianych zwišzków. 13. Badania epidemiologiczne wykazały, że genisteina może pełnić istotnš rolę w zapobieganiu powstawania nowotworu sutka jedynie w przypadku podawania jej za porednictwem diety sojowej (u kobiet przed osišgnięciem dojrzałoci płciowej). Niskie dawki genisteiny przyjmowane przez chorš z rozpoznanym nowotworem sutka mogš stymulować proliferację estrogenowozależnego nowotworu. Po mastektomii stosować z dużš rozwagš! 14. Pytania do pacjenta: czy stosuje hormonalnš terapię zastępczš czy nie rozpoznano guza Ą Bo wtedy nie wolno podawać preparatów sojowych! genisteina była aktywna w przypadku przeszczepionego ortotropowo ludzkiego raka gruczołu krokowego wrażliwego na androgen, hamujšc proliferację komórek nowotworowych i wykazujšc działanie antyandrogenne i antyangiogenne SPC (soi protein concentrate) polecany w nowotworze gruczołu krokowego w połšczeniu ze stosowaniem sterydów muszš być stosowane razem działania protekcyjnego genisteiny nie wykazano jednoznacznie na linii komórek ludzkiego nowotworu jelita grubego (SW620 i HT29) genisteina oraz daidzeina hamowały adhezję komórek czerniaka myszy do macierzy pozakomórkowych, co wišże się bezporednio z utratš inwazyjnoci tego nowotworu genisteina i daidzeina wywołujš działanie przeciwproliferacyjne i przeciwprzerzutowe w raku płuc, żołšdka, przełyku i pęcherza moczowego biochanina A działa przeciwnowotworowo, aktywuje powstawanie sygnałów na poziomie transkrypcji, dochodzi do apoptozy 15. Wnioski: trzeba dalszych badań by wyjanić rolę i ujednolicić schematy dowiadczalne mogš być (szczególnie genisteina) stosowane w prewencji pierwotnej, w zapobieganiu powstawania zmian nowotworowych oraz ostrożnie w prewencji wtórnej, w celu ograniczenia powstawania nawrotów i przerzutowania II. łagodzenie skutków menopauzy (zapobieganie objawom menopauzy) u Azjatek niezwykle rzadko występujš dolegliwoci zwišzane z klimakterium (uderzenia goršca, tachykardia, wahania nastroju, bezsennoć, nadpobudliwoć, suchoć pochwy) regularne przyjmowanie fitoestrogenów w postaci pokarmu bšd preparatów leczniczych może likwidować objawy menopauzy (uzupełnienie niedoborów estrogenów) Mechanizm działania: hamujš nadmiernš aktywnoć podwzgórzowego generatora impulsów GnRH występujšcš m.in. w przebiegu niedoboru endogennych estrogenów systematyczne stosowanie izoflawonoidów prowadzi do redukcji charakteryzujšcych się nadmiernš aktywnociš GnRH, skokowych wyrzutów LH, uderzeń goršca, tachykardii i nadpobudliwoci nerwowej Przyjmowanie preparatów zawierajšcych wycišgi z soi i pluskwicy groniastej (Cimicifuga racemosa) stanowi alternatywę dla hormonalnej terapii zastępczej (HRT). III. zapobieganie osteoporozie tkanka kostna degradowana, osteoklasty ulegajš zrzeszotnieniu Badania na zwierzętach: na samicach szczurów pozbawionych jajników (owarjektomizowane zwierzę) genisteina i daidzei...
karsic