nowość w cukrzycy.pdf

P RACE POGL Ą DOWE /R EWIEVS

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology

Tom/Volume 59; Numer/Number 4/2008

ISSN 0423–104X

Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2.

Część II. Inkretyny — nowe możliwości farmakoterapii

cukrzycy typu 2

Incretin hormones in the treatment of type 2 diabetes.

Part II. Incretins — new possibilities for pharmacotherapy of type 2 diabetes

Beata Matuszek, Monika Lenart-Lipińska, Andrzej Nowakowski

Katedra i Klinika Endokrynologii, Uniwersytet Medyczny, Lublin

Streszczenie

W patogenezie cukrzycy typu 2 narastającej insulinooporności towarzyszy dysfunkcja komórek b wysp trzustkowych. Podejrzewa się, że

u podłoża tej patologii leży defekt inkretynowy hormonów jelitowych, polegający na zmniejszonej sekrecji glukagonopodobnego pepty-

du-1 (GLP-1) z jednocześnie zachowanym efektem insulinotropowym, podczas gdy wydzielanie polipeptydu insulinotropowego zależ-

nego od glukozy (GIP) pozostaje w granicach fizjologicznych, ale jego działanie ulega znacznemu upośledzeniu, przede wszystkim

z powodu całkowitej utraty normalnej możliwości stymulacji drugiej fazy wydzielania insuliny. Możliwość naprawy farmakologicznej

tego defektu stwarza szansę przyczynowego leczenia cukrzycy i podstawę dla rozwoju badań nad nową grupą leków hipoglikemizujących.

Wobec tego obecnie przeprowadza się badania nad rozwojem analogów GLP-1 lub też aktywacją receptorów GLP-1 (agoniści GLP-1), jak

również inhibitorów dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV) — enzymu odpowiedzialnego za proteolizę inkretyn w leczeniu cukrzycy.

Wielokierunkowe, glukoregulacyjne działanie tych leków, skierowane na patogenezę choroby, przywracając prawidłowe funkcjonowa-

nie osi inkretynowo-trzustkowej, zapewnia pełne wyrównanie metaboliczne i poprawia jakość życia chorych na cukrzycę.

(Endokrynol Pol 2008; 59 (4): 322–329)

Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, defekt inkretynowy, agoniści GLP-1, inhibitory DPP-IV

Abstract

In the pathogenesis of diabetes type 2, increasing insulin resistance is accompanied by dysfunction of pancreatic islet b cells. It is hypothe-

sized that at the basis of this pathology lies an incretin defect of insulinotropic gut-derived hormones, relying on decreased secretion of

GLP-1 (glucagon-like peptide 1), with preserved insulinotropic effect, whereas GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) secre-

tion remains within physiological limits, but its action is mostly impaired due to total loss of possibility for stimulation of the second phase

insulin secretion.

Possibilities for pharmacological correction of incretin defect create an opportunity of causative treatment of diabetes and provide basis for

development of research on a new group of drugs which promote hypoglycemia. In the presence of these findings there are many ongo-

ing clinical studies with the use of GLP-1 analogues or GLP-1 receptors activators (GLP-1 agonists), as well as the inhibitors of dipeptidyl

peptidase IV (DPP-IV), the enzyme responsible for incretin proteolysis, in the treatment of type 2 diabetes.

Multidirectional, glucoregulative mechanism of action of these drugs, aiming at the pathogenesis of the disease, restores the proper func-

tion of the intestinal-pancreatic axis in subjects with type 2 diabetes and ensures good metabolic control and improvement in quality of life

in this group of patients. (Pol J Endocrinol 2008; 59 (4): 322–329)

Key words: type 2 diabetes, incretin defect , GLP-1 agonists, DPP-IV inhibitors

się już w stanie przedcukrzycowym. U tych pacjentów

wykazano utratę pulsacyjnego charakteru, stymulowa-

nej glukozą, sekrecji insuliny, z upośledzeniem jej I fazy,

której początkowo towarzyszy wyrównawcza hiperinsu-

linemia. Natomiast w jawnej klinicznie cukrzycy typu 2

obserwuje się dalsze nasilenie defektu wydzielania in-

suliny, przejawiające się zarówno brakiem pierwszej,

jak i upośledzeniem jej drugiej, przedłużonej fazy.

Wstęp

Głównymi przyczynami, zarówno rozwoju, jak i postę-

pu cukrzycy typu 2 są narastająca insulinooporność

wraz z towarzyszącymi zaburzeniami funkcji wydziel-

niczej komórek b wysp trzustkowych. Dysfunkcję ko-

mórek b, polegającą na utracie zdolności wydzielania

insuliny w odpowiedzi na zmiany glikemii, obserwuje

Dr med. Beata Matuszek, Katedra i Klinika Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, ul. Jaczewskiego 8, 00–954 Lublin,

tel./faks: 081 724 46 68/9, e-mail: bmm@2com.pl

322

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4)

Opisywanym zaburzeniom kinetyki wydzielania insu-

liny towarzyszą jednocześnie zmiany jakościowe i ilo-

ściowe tego hormonu, wraz z dominującą hipoinsuli-

nemią [1]. U osób ze świeżo rozpoznaną chorobą stwier-

dzono ponad 60-procentowe zmniejszenie masy komó-

rek b w porównaniu z osobami zdrowymi. Mimo

zastosowania doustnej terapii hipoglikemizującej czy

leczenia insuliną, obserwuje się dalszą, postępującą nie-

wydolność komórki b [2, 3]. Obserwacje wielu badaczy

świadczą o tym, że zaburzona sekrecja insuliny praw-

dopodobnie stanowi konsekwencję, a nie pierwotną

przyczynę cukrzycy typu 2 [2]. Poszukując wyjaśnie-

nia podłoża tej patologii, przyjęto hipotezę upośledzo-

nego efektu insulinotropowego hormonów jelitowych,

zwanych też hormonami inkretynowymi. Inkretyny

bowiem odgrywają ważną rolę w regulacji homeosta-

zy glukozy u osób zdrowych i odpowiadają za 50–70%

odpowiedzi insulinowej na posiłek. Głównymi media-

torami efektu inkretynowego są polipeptyd insulino-

tropowy zależny od glukozy (GIP, glucose-dependent in-

sulinotropic polypeptide ) oraz glukagonopodobny pep-

tyd-1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1 ). W szczegółowej

analizie defektu inkretynowego u chorych na cukrzy-

cę typu 2 udowodniono, że wydzielanie GIP pozostaje

w granicach fizjologicznych, podczas gdy sekrecja GLP-1

jest istotnie zmniejszona. Jednocześnie zachowany jest

insulinotropowy efekt GLP-1, natomiast efekt GIP ule-

ga znacznemu upośledzeniu [4]. Omówiony defekt in-

kretynowy u chorych na cukrzycę typu 2, według wy-

ników badań Knopa i wsp., najprawdopodobniej jest

zaburzeniem wtórnym, będącym konsekwencją zabu-

rzeń metabolicznych prowadzących do cukrzycy, a nie

pierwotnym zjawiskiem patogenetycznym [5]. Wobec

tego, logicznym postępowaniem terapeutycznym wy-

daje się substytucyjne podawanie GLP-1 w celu zredu-

kowania jego niedoboru, ponieważ pomimo fizjologicz-

nie zachowanej, ilościowej odpowiedzi ze strony GIP

często stwierdza się oporność na ten peptyd [6].

Dlatego niezwykle obiecujące są wyniki badań kli-

nicznych z zastosowaniem analogów GLP-1, jak rów-

nież inhibitorów dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV,

inhibitors of dipeptidyl peptidase IV ), enzymu odpowie-

dzialnego za proteolizę inkretyn. Przywrócenie prawi-

dłowego funkcjonowania osi jelitowo-trzustkowej u cho-

rych na cukrzycę typu 2 stwarza nowe możliwości tera-

pii hipoglikemizującej, celowanej w patogenezę choro-

by i poprawy jakości życia w tej grupie pacjentów.

typu 2. Nauck i wsp. wykazali, że ciągła infuzja dożylna

GLP-1 u chorych z niewyrównaną cukrzycą typu 2 zwięk-

sza sekrecję insuliny, czego efektem jest wyrównanie

glikemii, zwłaszcza glikemii na czczo [7].

Skuteczność przeciwcukrzycową GLP-1, tym razem

podawanego w ciągłej infuzji podskórnej, potwierdził

Zander [8], wskazując na wyrównanie dobowe glike-

mii oraz obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej

(HbA 1c ) w ciągu 6 tygodni leczenia. Jednakże ciągłe

podawanie natywnego GLP-1 drogą dożylną czy pod-

skórną, wynikające z bardzo krótkiego okresu półtrwa-

nia, nie jest wygodne dla pacjenta w długoterminowym

leczeniu, wobec tego kolejnym krokiem było stworze-

nie długodziałających agonistów GLP-1, opornych na

działanie DPP-IV lub też inhibitorów DPP-IV.

Eksenatyd jest syntetyczną postacią eksendyny 4,

fizjologicznie występującego 39-aminokwasowego hor-

monu peptydowego, oryginalnie wyizolowanego

z wydzieliny gruczołów ślinowych jaszczurki Gila Mon-

ster, który ma podobną (w ok. 50%) sekwencję amino-

kwasową do GLP-1 [9]. Wykazuje on wiele glukoregula-

cyjnych działań charakterystycznych dla tej endogen-

nej inkretyny, dlatego też określa się go pojęciem analo-

gu GLP-1 bądź agonisty dla receptora GLP-1. Zwiększa

zależne od glukozy wydzielanie insuliny i przywraca

jej szybką fazę, hamuje wydzielanie glukagonu i glu-

koneogenezę wątrobową, co przyczynia się w istotny

sposób do normalizacji glikemii zarówno na czczo, jak

i poposiłkowej. Ponadto zwalnia tempo opróżniania

żołądka i ogranicza — w mechanizmie ośrodkowym,

jak i obwodowym — przyjmowanie pokarmów, co skut-

kuje trwałą, postępującą redukcją masy ciała. Na szcze-

gólną uwagę zasługuje unikalne działanie troficzne

GLP-1 na komórki b wysp trzustkowych [10] (ryc. 1).

Eksenatyd jest oporny na proteolityczne działanie

DPP-IV, co zdecydowanie wydłuża jego czas działania

w porównaniu z GLP-1. Okres półtrwania tego analo-

gu waha się w granicach 60–90 min, natomiast jego efek-

tywne stężenie we krwi utrzymuje się przez 4–6 godzin

po iniekcji podskórnej [11].

Skuteczność kliniczną eksenatydu u chorych na cu-

krzycę typu 2 potwierdzono w wielu badaniach klinicz-

nych, w których brali udział także autorzy niniejszej

pracy.

Oceniano wyrównanie metaboliczne u chorych na

cukrzycę typu 2 leczonych dotychczas nieskutecznie

jedynie metforminą, pochodną sulfonylomocznika,

bądź łącznie — terapią skojarzoną. Trzydziestotygo-

dniowe leczenie eksenatydem — w dawce początko-

wej 5 µg, a następnie 10 µg, dwa razy dziennie przed

śniadaniem i kolacją — spowodowało obniżenie stęże-

nia HbA 1c w granicach od 0,86 ± 0,11% do 0,77 ± 0,23%

w porównaniu ze wzrostem o 0,1–0,2% w grupie otrzy-

mującej placebo. Ponadto obserwowano postępującą

Przeciwcukrzycowe działania GLP-1

i agonistów receptora dla GLP-1

(eksenatyd, liraglutyd)

Wykorzystując wielokierunkowe, przeciwcukrzycowe

działanie GLP-1, zastosowano go u chorych na cukrzycę

323

Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2

Beata Matuszek i wsp.

Rycina 1. Działanie biologiczne GLP-1

Figure 1. Biological action of GLP-1

redukcję masy ciała, adekwatnie do zwiększanej daw-

ki leku. W 30. tygodniu badania masa ciała zmniejszyła

się w granicach 2,8 ± 0,5 kg do 1,6 ± 0,3 kg u pacjentów

otrzymujących eksenatyd w dawce 10 mg w porówna-

niu z grupą kontrolną [12–14]. Po wydłużeniu czasu

trwania badania do 82 tygodni stwierdzono utrzymy-

wanie się tendencji redukującej w zakresie HbA 1c (1,1 ±

± 04%) i masy ciała (4,4 ± 0,8 kg), a u 48% pacjentów

osiągnięto stężenie HbA 1c mniejsze lub równe 7% [15].

W kolejnym badaniu oceniano, czy eksenatyd może

stanowić alternatywną terapię dla długodziałającego

analogu insuliny ludzkiej, glarginy u otyłych chorych

na cukrzycę typu 2, którzy nie osiągnęli wyrównania

metabolicznego przy zastosowaniu dotychczasowej

terapii hipoglikemizującej. Oba badane leki zdecydo-

wanie obniżały stężenie HbA 1c (średnio o 1,1%), jednak-

że pacjenci leczeni eksenatydem osiągnęli redukcję

masy ciała (średnio o 2,3 kg), natomiast ci otrzymujący

insulinę jej przyrost powyżej 1 kg [16].

Wiele leków doustnych stosowanych w leczeniu

cukrzycy (pochodne sulfonylomocznika, tiazolidyne-

diony), jak i preparaty insuliny ludzkiej, powodują

trwały przyrost masy ciała, co wpływa niekorzystnie

na profil wyrównania metabolicznego, w tym ryzyko

chorób sercowo-naczyniowych, często mimo redukcji

HbA 1c . Na tym tle efekty działania eksenatydu są wy-

jątkowo korzystne i motywują pacjentów do leczenia.

Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwo-

wanym w badaniach klinicznych były objawy żołąd-

kowo-jelitowe, zwłaszcza nudności, o różnym stopniu

nasilenia i częstości występowania (39–48% pacjentów,

w zależności od stosowanej dawki eksenatydu; odpo-

wiednio: 5 mg i 10 mg). Objawy te zwykle pojawiały się

na początku leczenia, krótko po posiłku poprzedzonym

podaniem leku i ustępowały u większości chorych w

miarę trwania terapii, po 4–8 tygodniach. Natomiast

hipoglikemie, zwykle łagodne lub umiarkowane, wy-

stępowały z większą częstością jedynie w przypadku

skojarzenia leku z pochodnymi sulfonylomocznika

(u 15% i 25% pacjentów, odpowiednio dla dawki ekse-

natydu 5 mg i 10 mg), natomiast pojawiały się rzadko

przy jednoczesnej terapii metforminą [17]. Jest to kolej-

ne, ciekawe spostrzeżenie wynikające z mechanizmu

działania tego leku, bowiem jego insulinotropowy efekt

ma charakter glukozozależny w przeciwieństwie do

pochodnych sulfonylomocznika, które zwiększają wy-

dzielanie insuliny, niezależnie od aktualnej glikemii,

wywierając przez to niekorzystne konsekwencje meta-

boliczne, w tym niedocukrzenia [18]. Wobec tego

w przypadku łączenia analogów GLP-1 i pochodnych

sulfonylomocznika, po uzyskaniu normoglikemii, na-

leży wziąć pod uwagę ewentualną redukcję dawki sul-

fonylomocznika lub nawet jego odstawienie. Autorzy

niniejszej pracy uważają, że łączenie analogów GLP-1

z pochodnymi sulfonylomocznika jest niekorzystne,

mimo istnienia takiej rejestracji, ze względu na podob-

ny mechanizm działania obu leków.

U prawie połowy pacjentów (40–50%) otrzymują-

cych w leczeniu eksenatyd dochodzi do powstawania

przeciwciał, jednak w mianie, które nie upośledza jego

biologicznego działania [12].

Eksenatyd (Byetta, firma Lilly) zarejestrowano w Sta-

nach Zjednoczonych w 2005 roku, natomiast w krajach

Unii Europejskiej w listopadzie 2006 roku, jako lek dla

chorych na cukrzycę typu 2 skojarzoną z otyłością,

w monoterapii lub terapii skojarzonej z metforminą i/lub

pochodną sulfonylomocznika bądź tiazolidynedionem.

Leku nie powinno się stosować u chorych na cu-

krzycę typu 1, ponieważ nie znajduje on patogenetycz-

nego uzasadnienia w leczeniu tych pacjentów, chociaż

biorąc po uwagę jego właściwości troficzne na komór-

ki b wydaje się, że potencjalnie mógłby znaleźć swoje

miejsce i w tej terapii. Dodatkowo w wielu badaniach

doświadczalnych udowodniono, że GLP-1, może ha-

mować apoptozę komórek b, ponieważ utrzymuje je

w równowadze między apoptozą a proliferacją [19, 20].

324

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4)

Spostrzeżenie to ma duże znaczenie, bowiem świad-

czy o tym, że GLP-1, a potencjalnie także jego analogi,

mogą być użyteczne w zahamowaniu nasilonej apop-

tozy komórek b, chociaż dotychczas nie ustalono jesz-

cze w jakim stopniu proces ten występuje u ludzi.

Leku nie powinno się stosować u pacjentów z nie-

wydolnością nerek, kiedy klirens kreatyniny jest poni-

żej 30 ml/min [21]. Ponadto nie wymaga on modyfikacji

dawki leczniczej w przypadku kojarzenia ze statyna-

mi, digoksyną, inhibitorami enzymu konwertującego

czy antykogulantami. Jednakże, zmniejszając wchłania-

nie, może obniżać terapeutyczne stężenie we krwi

leków, takich jak: antybiotyki czy leki antykoncepcyj-

ne [22].

Zastosowanie eksenatydu poza wymienionymi już

korzyściami poprawia także komfort życia pacjentów,

ponieważ nie wymaga dostosowywania dawek leku do

aktualnej glikemii, co ułatwia codzienne leczenie. Kom-

fort ten może zdecydowanie poprawić preparat ekse-

natydu o powolnym uwalnianiu, podawany podskór-

nie raz w tygodniu (Exenatyd LAR). Kim i wsp. wyka-

zali korzystne efekty tej formy eksenatydu podawane-

go w dawkach 0,8 mg i 2 mg u chorych na cukrzycę

typu 2, których dotychczas leczono nieskutecznie, mo-

dyfikując styl życia i/lub podając metforminę. W gru-

pie pacjentów otrzymujących 2 mg leku w jednej in-

iekcji na tydzień przez 16 tygodni uzyskano redukcję

wartości HbA 1c o 1,7%, natomiast aż u 86% badanych

stwierdzono HbA 1c poniżej 7%. Chorzy otrzymujący

mniejszą dawkę leku (0,8 mg) także obniżyli średnią

wartość HbA 1c o 1,4%, chociaż tylko u 36% badanych

zanotowano HbA 1c mniejsze niż 7% [23]. Wydaje się

więc, że ta forma leku będzie miała szersze zastosowa-

nie i większą akceptację pacjentów.

Liraglutyd jest długodziałającym analogiem GLP-1,

częściowo opornym na proteolityczne działanie DPP-IV.

Ze względu na długi okres półtrwania, w zakresie 10–

–14 godzin po podskórnym podaniu, może być poda-

wany tylko raz na dobę. Stosowany przez tydzień

u chorych na cukrzycę typu 2 istotnie poprawiał 24-go-

dzinną kontrolę glikemii [24]. Nauck i wsp. w swoich

badaniach wykazali nie tylko zmniejszenie glikemii na

czczo, poposiłkowej, redukcję HbA 1c nawet o 1,75%, ale

także redukcję masy ciała u chorych na cukrzycę typu

2 otrzymujących liraglutyd raz dziennie [25]. Nie stwier-

dzono obecności przeciwciał powstających podczas sto-

sowania liraglutydu [11].

Rycina 2. Mechanizm działania inhibitorów DPP IV

Figure 2. Mechanism of action of DPP-IV inhibitors

teolitycznego enzymu, należącego do grupy proteaz

serynowych, dla którego substratami są naturalne hor-

mony inkretynowe, dało nowe możliwości terapeutycz-

ne w cukrzycy typu 2 [26]. Fizjologicznie inkretyny

uwolnione pod wpływem stymulacji za pomocą bodź-

ca, jakim jest posiłek, mają bardzo krótki okres półtr-

wania w surowicy i niemalże natychmiast ulegają bio-

degradacji przez DPP-IV. Obserwacja ta przyczyniła się

do rozpoczęcia badań dotyczących poszukiwań selek-

tywnych inhibitorów tego kluczowego enzymu, aby

poprawić funkcjonowanie osi jelitowo-trzustkowej

u chorych na cukrzycę. Zablokowanie aktywności DPP-IV

pozwala naturalnym inkretynom dłużej wywierać an-

tydiabetogenne działanie — stymulować sekrecję insu-

liny oraz hamować uwalnianie glukagonu, doprowa-

dzając do obniżenia glikemii i supresji wątrobowej

glukoneogenezy (ryc. 2).

W badaniach eksperymentalnych, przeprowadzo-

nych na zwierzętach pozbawionych aktywności DPP-IV,

zaobserwowano w surowicy niższe stężenia glukozy po

obciążeniu wraz z podwyższonymi stężeniami GLP-1

i insuliny [27, 28]. Niezwykle interesujące okazały się

również obserwacje, że zwierzęta te nie przybierały na

wadze oraz zachowywały insulinowrażliwość, mimo

stosowania diety bogatotłuszczowej [29]. Popsilik i wsp.,

w swoich badaniach przeprowadzonych na szczurach,

wykazali, że leczenie inhibitorami DPP-IV hamuje

apoptozę komórek b oraz przyczynia się do ich neoge-

nezy, najprawdopodobniej w mechanizmie zależnym

od działania inkretyn [30].

Dotychczas najlepiej poznano 3 gliptyny, będące wy-

soce selektywnymi, odwracalnymi inhibitorami DPP-IV:

sitagliptyna (MK-431, Merck), wildagliptyna (LAF237,

Novartis) oraz saksagliptyna (BMS-477118, Bristol-My-

ers Squibb). Zsyntetyzowano również nowe preparaty

z tej grupy terapeutycznej, które poddaje się badaniom

doświadczalnym i klinicznym [31, 32]. Trwają nadal

badania kliniczne III fazy nad wildagliptyną (Galvus)

i saksagliptyną, natomiast sitagliptyna (Januvia) została

zarejestrowana pod koniec 2006 roku przez Amery-

Inhibitory DPP-IV (sitagliptyna,

wildagliptyna, saksagliptyna)

Nową grupą leków zarejestrowaną do leczenia cukrzy-

cy typu 2 są gliptyny, syntetyczne inhibitory DPP-IV.

Zahamowanie aktywności DPP-IV, nieswoistego pro-

325

Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2

Beata Matuszek i wsp.

Tabela I. Porównanie mechanizmu działania oraz efektów

leczniczych analogów GLP-1 i inhibitorów DDP IV

Table I. Comparison of mechanisms of action and therapeutic

effects of GLP-1 analogs and DDP-IV inhibitors

kańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA, Food and

Drug Administration ) do leczenia cukrzycy typu 2

w monoterapii lub terapii skojarzonej z metforminą czy

agonistami receptora PPARg [33] i znalazła swoje miej-

sce w najnowszych wytycznych dotyczących farmako-

terapii cukrzycy [34]. Od niedawna dostępny na rynku

jest również preparat złożony z sitagliptyny w połącze-

niu z metforminą (Janumet), dostępny w dawkach

50/500 mg oraz 50/1000 mg odpowiednio sitagliptyny

i metforminy, stosowany dwa razy na dobę wraz z posił-

kiem. We wrześniu 2007 roku Komisja Europejska przy-

znała firmie Novartis Europharm Limited pozwolenie na

wprowadzenie preparatu Galvus do leczenia cukrzycy

typu 2, ważne na terytorium całej Unii Europejskiej.

Gliptyny można łączyć z pochodnymi sulfonylo-

mocznika, zwłaszcza u pacjentów nietolerujących met-

forminy bądź z przeciwwskazaniami do jej stosowania.

Zaobserwowano znaczącą poprawę kontroli glikemii po

włączeniu wildagliptyny w dawce 50 mg lub 100 mg na

dobę u pacjentów nieskutecznie leczonych glimepiry-

dem, zwłaszcza w grupie powyżej 65. roku życia [35].

Należy jednak pamiętać, że taka kombinacja leków

może zwiększać istotnie ryzyko hipoglikemii.

Niewątpliwą zaletą tych leków jest forma doustna,

stosowana niezależnie od posiłków, zwykle 1–2 razy

w ciągu doby oraz niewielka, jak dotąd, porównywal-

na z placebo, liczba działań niepożądanych [36]. W swo-

im działaniu biologicznym gliptyny prawdopodobnie

są słabsze niż inkretynomimetyki, co szczegółowo

przedstawiono w tabeli I.

Wykazano brak wpływu posiłku na biodostępność

i farmakokinetykę tych leków. Metabolizowane są one

głównie przez nerki i w niewielkim stopniu przez prze-

wód pokarmowy, wobec tego łagodne i umiarkowane

uszkodzenia wątroby nie stanowią przeciwwskazania

do stosowania tych leków. U pacjentów z przewlekłą

chorobą nerek zaleca się redukcję dawki w zależności

od wielkości przesączania kłębuszkowego. Nie wyka-

zano, aby sitagliptyna wpływała na farmakokinetykę

metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, rosiglitazonu,

doustnych środków antykoncepcyjnych czy warfary-

ny, natomiast w niewielkim stopniu zwiększa stężenie

digoksyny we krwi [37]. W badaniach klinicznych,

w których stosowano sitagliptynę zarówno w mono-, jak

i w politerapii, całkowita częstość działań niepożąda-

nych była zbliżona do placebo, zaś najczęściej wystę-

powały bóle i zawroty głowy oraz dolegliwości ze stro-

ny przewodu pokarmowego [38]. Aschner i wsp. opu-

blikowali wyniki randomizowanego badania kontrolo-

wanego placebo z podwójnie ślepą próbą, oceniającego

skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny

w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną metabo-

licznie cukrzycą [39]. Wykazali, że sitagliptyna stoso-

wana w monoterapii poprawia 24-godzinną kontrolę

GLP-1

DPP-IV

Glukozależne wydzielanie insuliny

≠≠

≠

Wpływ na sekrecję glukagonu

ØØ

Insulinowrażliwość

≠≠

≠

Opróżnianie żołądka

ØØ

Łaknienie

ØØ

Masa ciała

ØØ lub Ø´ lub Ø

Dostosowywanie dawki leku

według glikemii

nie

Działania niepożądane:

Hipoglikemia ´ lub ≠ ´

Nudności, wymioty ≠≠ ´

Biegunka ´ lub ≠ ´

Bóle brzucha ´ lub ≠ ´

Zaparcia ´ lub ≠ ´

Dyspepsja ´ lub ≠ ´

Apetyt ´ lub ¡ ´

DPP-IV ( inhibitors of dipeptidyl peptidase IV ) — inhibitory dipeptydylo-

peptydazy IV; GLP-1 ( glucagon-like peptide 1 ) — glukagonopodobny

peptyd-1

≠≠/ØØ — silny wpływ

Ø/≠ — niewielki wpływ

´ — brak wpływu

glikemii, ponieważ w grupie leczonej sitagliptyną

(w dawce 100 lub 200 mg) zaobserwowano znaczącą

statystycznie redukcję HbA 1c (odpowiednio o 0,79%

i 0,94%) oraz obniżenie porannej glikemii (odpowied-

nio o 17,1 mg/dl i 21,3 mg/dl). Odsetek HbA 1c poniżej

7,0% osiągnęło 41% pacjentów leczonych sitagliptyną

w dawce 100 mg, 45% pacjentów leczonych sitaglip-

tyną w dawce 200 mg oraz 17% pacjentów w grupie

otrzymującej placebo. Równie obiecująco wyglądają

wyniki badań w terapii skojarzonej sitagliptyny z met-

forminą, gdzie Charbonnel i wsp. zaobserwowali zna-

czącą redukcję glikemii porannej i odsetka HbA 1c [40].

Poza tym, istnieją dowody, że sitagliptyna w terapii sko-

jarzonej z metforminą jest równie skuteczna jak połą-

czenie metforminy z glipizydem, a jej przewaga polega

na tym, że nie wywołuje ona epizodów hipoglikemii

i nie powoduje przyrostów masy ciała [41]. W rando-

mizowanym badaniu kontrolowanym placebo i po-

dwójnie ślepą próbą, porównującym monoterapię wil-

dagliptyną i akarbozą, stwierdzono podobną skutecz-

ność obu leków w zakresie obniżenia odsetka HbA 1c (od-

powiednio –1,4 ± 0,1% i –1,3 ± 0,1%), ale przy znacznie

lepszej tolerancji gliptyny [42]. Fonseca i wsp. wykazali,

że zastosowanie wildagliptyny w leczeniu skojarzonym

326

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: