mikrosfery.docx

MIKROSFERY

-zawiesina do wstrzykiwań    s.c./i.m.

-10µm (max 50µm)

-kuliste cząstki

Mikrosfery do sporządzania zawiesin do wstrzykiwań:

1. Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRh)

Wskazania: rak gruczołu krokowego, endometrioza

               LEUPRORELINA (OCTAN)                                              TRYPTORELINA

Lucrin depot                                                                    Decapeptyl Depot

3,75mg / 11,25mg                                                            3,75mg

i.m./s.c.                                                                             Diphereline SR

                                                                                           3,75mg / 11.25mg

                                                                                           i.m.

iniekcje co 1 lub 2 miesiące

w ampułkostrzykawkach: mikrosfery + rozpuszczalnik

2. W schizofrenii

               RYSPERYDON

Rispolept Conste

25mg / 37,5mg / 50mg  àco 2 tygodnie

i.m.

3. Leczenie akromegalii

               LANREOTYD

Somatuline PR

30mg

i.m.

               mikrosfery PLGA co 10-14dni

4. Nowotwory wątroby

               Mikrosfery bardzo rzadko dożylnie w celu:

-CHEMOEMBOLIZACJAà podanie mikrosfer z lekami p/nowotworowymi w okolice tkanki nowotworowej (np. nowotworu wątroby)  i.v.   (aklarubicyna)

                                        àzablokowanie przepływu krwi do szybko do szybko rozwijającej się

                                            tkanki nowotworowej  +  lek p/nowotworowy

                                        àw Polsce nie ma takiego leku

-RADIOEMBOLIZACJA à bez substancji p/nowotworowej ale mają  izotop inicjujący promieniowanie B- niszczący nowotwór

                                       àSIR.spheres (Sirtex)

                                           Mikrosfery z Itrem-90 (prom.B)

                                           Mało efektywne, raczej doświadczalnie

                                           Matryce: szkło, polimery-żywice

Zawiesiny mikrosfer do wstrzykiwań sporządzane są ex tempore!

Przechowywanie w postaci zawiesiny prowadziłoby do erozji hydrolitycznej polimeru matrycy i uwalniania substancji leczniczej.

Lucrin (Lupron) Depot                                                          

Fiolka z mikrosferami (3.75mg)                                                          Roztwór dyspergujący (mg)           

PLG                33,1                                                                                   karmeloza Na      10               

Mannitol      6,6                                                                                      mannitol              100

(żelatyna)     0,65                                                                                   polisorbat 80       2

                                                                                                                  Kaws octowy

                                                                                                                  Woda                  do 1000

Czas działania:      1m        2m        3m        3m       4m 

Dawka (mg):         3,75      7,5         11,25   22,5     30,0

IMPLANTY

-jałowa stała postać leku o odpowiednim rozmiarze i kształcie, umieszczona w tkankach, najczęściej podskórnie po nacięciu chirurgicznym lub za pomocą aplikatura strzykującego

-w ich skład mogą wchodzić substancje pomocnicze

Implanty umieszcza się w indywidualnych pojemnikach, fiolkach lub opakowaniach z tworzywa, np. aplikatorze (jałowych!).

Metody implantacji:

-po nacięciu chirurgicznymà np.Esperal lub Norplant

-po zabiegu resekcji nowotworu à np.Gliadel

-za pomocą wstrzykiwaczy à np.estradiol lub Zoladex

                                        * nie ma preparatu na rynku Polskim dlatego jako substancja

NORPLANT     

-kapsułki w kształcie pręcików z otoczka silikonową 34mm x 2,4 mm

-uwalnianie lewonorgestrelu 50-30µg/ dobę przez 5 lat

-antykoncepcja- implantacja 6 pręcików

-36mg lewoorgestrelu

-preciki należy usunąć po 5 latach (wada)

Kontrola uwalniania:

-lewonorgestrel- subst. Trudno rozpuszczalna

-otoczka silikonowa pozwala na wnikanie wody do wnętrza i rozpuszczanie hormonu bardzo polowi (przez 5lat)

-dyfuzja substancji leczniczej przez otoczkę z polimeru

RODZAJE IMPLANTÓW:

1.       BIODEGRADOWALNE

-sprasowane substancje lecznicze (np. estradiol -trudno rozpuszczalny)

-sprasowana substancja lecznicza z substancjami pomocniczymi (np. tabletki z disulfiramem- trudno rozpuszczalnyàEsperal)

-substancja lecznicza w matrycy z polimeru biodegradowalnego – z kw.mlekowago, mlekowo-glikolowego? (np.goserelina- Zoladex lub karmustyna- Gliadel)

2.       NIE ULEGAJĄ BIODEGRADACJI

-substancja lecznicza w zbiorniku z polimeru biozgodnego lecz nie ulegającego biodegradacji (lewonorgestel- Norplant)

ZOLADEX

-pręcik 1-1,5mm średnicy

-implant podskórny

-octan gosereliny- 3,6mg lub 10.8mg

-rak gruczołu krokowego, endometrioza

-ze wstrzykiwaczem

GLIADEL wafer

-krążek

-średnica 1,45cm / grubość 1mm

-3,8% konmustyna w kopolimerze (200mg)

-aplikacja do 8 implantów biodegradowalnych po resekcji nowotworu

                                                                                                                                z ładunkiem elektrycznym

                                                                       TERAPIA CELOWANA                    hydrofilowe (STEALTH)

                                                                                                                                immunoliposomy

                                                                                                                                nie do przedłużonego dział.

LIPOSOMY PODANE DOŻYLNIE

LIPOSOMY (nanotechnologia)

-kuliste pęcherzyki (lipidowe) wielkości 10-1000nm, których rdzeniem jest mikrokropelka wody ,

a otoczką podwójna warstwa fosfolipidów

-50-500nmà dożylnie

1.       FOSFOLIPIDY LECYTYNY (głównie sojowej)- spontaniczne tworzenie podwójnej warstwy

2.       CHOLESTEROL- stabilizacja otoczki liposomy

3.       WODA LUB BUFOR- faza wewnętrzna i rozpraszająca

4.       Stearyloamina, kwas fosfatydowy- nadają ładunek otoczce

*warstwa podwójna lipidów jak w błonie komórkowej dzięki czemu są biozgodne

*roztwór wodny z lekiem można umieścić w środku liposomu jak również miedzy warstwami lipidowymi

Korzystne cechy liposomów:

-biozgodne

-wielkość

-można rozp. w nich substancje liofilowe i hydrofilowe

-fosfolipidy mogą być naładowane (+) przez co lepiej łączą się z chorą tkanką

1.LIPOSOMYà podanie dożylne leków cytostatycznych

è    Terapia celowana – kumulacja leku w chorej tkance, chorym organie

Liposomy mogą być:

-jednowarstwowe (SUV)à small unilamellar vesicle !!!!!   (znać)

-wielowarstwowe (MLV)à do kilki µm – multilamellar vesicle

OTRZYMYWANIE:

Metoda Banghama

cholesterol    + lecytyna                       inne substancje

1. rozpuszczanie w chlorku metylenu CH3Cl

2. w kolbie okrągło dennej odparowujemy rozpuszczalnik

3. na ściankach kolbyà zbiera się film liofilowy

4. +woda/bufor/substancja lecznicza  (rozpraszanie)

5. tworzenie liposomów przez mieszanie (nie homogenne)

6. usuwanie nie zamkniętego leku (przez wirowanie,  oddzielanie)

7. MLV

8. Ultradźwięki (bonifikacja)

9. LUV, SUV

10. Ekstruzja przez film membranowy 0,45µm

11. SUV

-metoda prosta

-wydajna (nawet do 60%)

-można w warunkach laboratoryjnych

-można pracować aseptycznie

-w przemyśle proces trudny ze względu na walidację

-można kupić puste liposomy, mniej wydajna przez zamykanie substancji leczniczej                     

Zamykanie substancji leczniczej:

-dodawanie do organicznego roztworu lipidów przed odparowywaniem

-podczas wytrząsania filmu lipidowego z roztworem

-dodawanie do zawiesiny liposomów

2.LIPOSOMYà nośnik substancji leczniczej przez bariery organizmu

è    Łatwo wnikają co komórek

è    Bardzo szeroko wykorzystywane w biologii molekularnej (przenoszenie informacji do jądra komórkowego)

è    Badania wykazały ze liposomy wcale nie przechodzą przez wszystkie bariery np. KREW-MÓZG mimo małych rozmiarów, nie przenikają wcale bariery skóry, niektóre bardzo słabo ją  przenikają

3.LIPOSOMYà w terapii celowanej nowotworów

1. Intensywna angiogeneza w tkance nowotworowej
2. W naczyniach żylnych tkanki nowotworowej jest większa porowatość, są one nieszczelne co wykorzystane zostało w terapii lizosomalnej
3. Dożylnie podajemy liposomy a one chce „uciec” z krwi, z naczynia żylnego w którym się znajdują
4. Będą „wydostawać się” przez nieszczelności naczyń tkanki nowotworowej i będą gromadzić się w tkance nowotworowej
5. Część leku oczywiście dostanie się też do tkanki zdrowej ale będą to bardzo małe ilości
6. 50µm to odpowiednia wielkość do podania dożylnego

DOKSORUBICYNA (substancja rozpuszczalna w wodzie)

-zmniejszona kardiotoksyczność i łysienie

-podanie daunorubicyna i amfoteryczna B (p/grzybiczo)

-substancja lecznicza w postaci roztworów

-terapia lizosomalna mniej toksyczna lecz droższa

Doksorubicyna HCl

Myocet                                                                                                Doxil

rdzeń liposomy-kw.cytrynowy                                                       rdzeń liposomy-NH4SO4

na zewnątrz- NaHCO3

„wytrącanie” cytrynianu deksorubicyny                                      „wytrącenie” siarczanu deksorubicynu

*liposom łatwo wykrywany jest przez makrofagi jako substancja obca (w ciągu 1-2h znajduje je”)

*z tego powodu musi być tych obiegów wiele z tego powodu najlepiej 2 dni aplikujemy

*hydrofilizacja- jeszcze większa powierzchnia zewnętrznaà sprawia że będą niewidoczne

                          - przez dodanie grup ...